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托珠单抗注射液托珠单抗注射液(雅美罗)，托珠单抗是一种重组人源化抗人白介素6（IL-6）受体单克隆抗体，由中国仓鼠卵巢（CHO）细胞通过DNA重组技术制得。

【药理作用】

托珠单抗是/免疫球蛋白IgG1亚型的重组人源化抗人`白介素6（IL-6）受体单克隆抗体。托珠单抗结合可溶性及膜结合的IL-6受体（sIL-6R和mIL-6R），并抑制sIL-6R和mIL-6R介导的信号传导。

IL-6是一个多功能促炎性细胞因子，由T细胞、B细胞、淋巴细胞、单核细胞及成纤维细胞等多种类型的细胞产生，IL-6参与多种生理过程，如激^活T细胞、诱导分泌免疫球蛋白、启动肝脏急性期蛋白合成，以及刺激造血前体细胞的增殖及分化。IL-6也由滑膜及内皮细胞产生，导致受风湿性关节炎等炎症反应影响的关节局部产生IL-6。

毒理研究

重复给药毒/性

食蟹猴连续4周，每天1次静脉注射托`珠单抗50mg/kg，或者连续6个月，每周1次静脉注射100mg/kg，临床病理学或组织病理学结果未见明显异常。食蟹猴体内托珠单抗的稳态暴露量约为临床试验中人体最大暴露量的8~10倍。

遗传毒性

托珠单抗在体外Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体^畸变试验中均为阴性。

生殖毒性

小鼠每3天1次静脉注射托珠单抗鼠源类似物50mg/kg，对雄性和雌性小鼠的生育力及生殖能力未见明显影响。在小鼠产前及产后发育研究中，妊娠小鼠于妊娠第6天至产后21天离乳期，每3天1次静脉注射托珠单抗鼠源类似物50mg/kg，对子代发育、行为、学习能力、免疫功能及生育力未见明显影响。已发现鼠源性托珠单抗类似物可转移到泌乳小鼠的乳汁中。

在食蟹猴胚胎-胎仔发育研究中，妊娠食蟹猴于器官形成期（GD20~50）静脉注射托珠单抗2、10、50mg/kg/d，未产生致畸作用，但在10、50mg/kg/d剂量下（相当于最大人体推荐剂量每2~4周8mg/kg的1.25倍或更高），可见流产/胚胎-胎仔死亡率升高。

致癌性

尚未在动物中开展托珠单抗的长期致癌性研究。

该药物临床试验数据与结果分析

类风湿关节炎（RA）

5个随机、双盲、全球多中心的研究评价了托珠单抗改善类风湿关节炎患者症状和体征的有效性。研究Ⅰ~Ⅴ均要求患者的年龄大于等于18岁，根据美国风湿病学会（ACR）标准诊断的活动性类风湿关节炎，并在基线时至少有8个压痛关节，6个肿胀关节。

研究Ⅰ是单独应用托珠单抗每4周一次静脉注射，研究Ⅱ，Ⅲ，Ⅴ是联用MTX，研究IⅤ是联用其它DMARDs。研究Ⅰ对673名患者进行了评估，这些患者在随机分组前6个月未接受MTX治疗，或者未由于重要的临床不良反应或治疗反应不佳而停止既往的MTX治疗。其中大部分患者（67%）从未接受过MTX治疗。托珠单抗组单独给予8mg/kg的托珠单抗每4周一次治疗。对照组每周给予MTX（剂量从7.5mg/周开始在8周内逐渐加量至最大剂量20mg/周）。主要终点是在治疗的第24周时达到ACR20的患者百分比。研究Ⅱ是一项为期2年的研究，分别在24周和52周时进行了中期评估，研究对象为1196名对MTX治疗临床反应不佳的患者。每四周给予一次4或8mg/kg的托珠单抗或安慰剂，盲法治疗52周，同时联用稳定剂量的MTX（10~25mg/周）。主要终点是在治疗的第24周时达到ACR20的患者百分比。第52周的联合主要终点为托珠单抗联合MTX对类风湿关节炎关节破坏进展的抑制和身体功能的改善。研究Ⅲ评价了623名对MTX治疗临床反应不佳的患者。

每四周给予一次4或8mg/kg的托珠单抗或安慰剂，同时联用稳定剂量的MTX（10~25mg/周）。研究Ⅳ评价了1220名对现有风湿病治疗方案临床反应不佳的患者，这些治疗包括一种或多种DMARDs。每四周给予一次8mg/kg的托珠单抗或安慰剂，同时联用稳定剂量的DMARD。研究Ⅴ评价了499名对一种或多种抗肿瘤坏死因子（TNF）治疗反应不佳或不能耐受的患者。在随机前已停止使用抗TNF制剂治疗。每四周给予一次4或8mg/kg的托珠单抗或安慰剂，同时联用稳定剂量的MTX（10~25mg/周）。研究Ⅲ~Ⅴ的主要终点是在治疗的第24周时达到ACR20的患者百分比。