卡瑞利珠单抗案例

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卡瑞利珠单抗案例我国首个获批肝癌、肺癌及食管癌的国产PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗案例-===既往接受过二线及以上化疗后疾病进展或不可耐受的晚期，中国2015 年新发肝癌患者46.61 万人，为我国第四高发肿瘤，死亡患者42.21 万人，为我国第三位致死肿瘤。病理分型中90%为HCC。相当比例患者在诊断时已为晚期或由于合并肝硬化等基础肝病无法进行手术、局部治疗。目前中国晚期HCC 的一线系统治疗以索拉非尼和含奥沙利铂的系统化疗为主，但ORR 低且生存获益有限，而且在一线治疗后，缺乏广泛应用的二线标准治疗:瑞戈非尼于2017 年12 月12 日获批用于索拉非尼治疗进展后的二线治疗，但瑞戈非尼注册临床试验未包含化疗后进展/不耐受、索拉非尼不耐受的受试者，且没有二线以上受试者的疗效数据。同时，瑞戈非尼的治疗相关不良事件发生率较高，限制了临床使用。显示晚期HCC 存在着未被满足的临床需求。

针对免疫检查点抑制剂，如程序性细胞死亡受体1 及其配体(PD-1/PD-L1) 单抗治疗HCC 的多个研究显示出较好的有效性。与其他系统性治疗相比，具有ORR 高、缓解时间持久及延长生存等特点。2017 年09 月23 日，FDA 基于CheckMate 040 研究批准nivolumab(纳武单抗)用于接受过索拉非尼治疗后的HCC。该研究显示nivolumab 在经索拉非尼治疗后的154 例受试者中，ORR 为14.3%，中位OS 为15.1 个月。2018 年11 月09 日，FDA 基于KEYNOTE-224 研究批准pembrolizumab(帕博利珠单抗)用于治疗索拉非尼失败后的晚期HCC。该研究显示pembrolizumab 在仅经索拉非尼治疗后的104 例受试者中，ORR 为17%，中位OS 为12.9 个月。

注射用卡瑞利珠单抗(注射用SHR-1210，商品名艾立妥)是江苏恒瑞医药股份有限公司自主研发具有自主知识产权的人源化抗PD-1 抗体，可特异性阻滞PD-1 与PD-L1 的结合，终止T 细胞中PD-1 与PD-L1 相互作用引起的PD-1 免疫抑制信号，解除肿瘤细胞对机体免疫功能的抑制，通过激活T 细胞而发挥抗肿瘤作用。

截至2020 年07 月，卡瑞利珠单抗已获得NMPA 针对以下适应症的上市批准:1)复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤;2)既往接受过标准系统性治疗后疾病进展或不耐受的晚期肝细胞癌;3)既往接受过一线化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞癌;4)联合培美曲塞和卡铂用于表皮生长因子 (EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗。

本研究在完成主要有效性和安全性终点数据收集后对亚组A 人群(即既往接受过至少一种标准治疗[索拉菲尼和/或含奥沙利铂的化疗]并在试验中随机并接受至少一次卡瑞利珠单抗治疗)进行的有效性和安全性分析的数据截止日期为2018 年11 月16 日(距最后一例受试者入组给药日期2017 年11 月16 日为12 个月，临床试验报告[CSR]日期为2019 年04 月25 日)。本报告作为本研究亚组A 人群的最后一次CSR，总结了本研究有效性和安全性的最终分析结果，数据截止日期为2020 年03 月03 日，距最后一例受试者入组给药日期2017 年11 月16 日约为28 个月。

6.案例关键词：晚期肝细胞癌、卡瑞利珠单抗、PD-1抗体

目录

原发性肝癌

（Primary Hepatocellular Carcinoma）是全球性常见的恶性肿瘤，2008 年统计每年新发病人数 748,300，占所有癌症新发病比例的 6%，排名第五位。由于其预后很差，每年死亡人数达到 695,900，因此成为癌症致死的第 3 位原因。我国是肝癌高发区，发病人数约占全球的 55%，死亡人数占 50%；在肿瘤相关死亡中仅次于肺癌，位居第 2。肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）是原发性肝癌中最常见的类型，占原发性肝癌的 90%[3]。其主要危险因素是乙肝和丙肝病毒的感染，水源污染（蓝绿藻类毒素）、酗酒及黄曲霉毒素。

肿瘤免疫治疗是肿瘤治疗领域一个长时间的热点，其中 T 细胞的肿瘤免疫 治疗又处于其核心位置.肿瘤免疫治疗是充分利用、调动肿瘤患者体内的杀伤性 T 细胞，对肿瘤进行杀伤作用，它可能是最有效的也是最安全的治疗肿瘤的途径。PD-1 的单克隆抗体，它通过阻断PD-L1 / PD-1 之间结合，最大限度的提高患者自身对肿瘤的免疫系统反应，从而达到对肿瘤细胞进行杀伤的目的。

新颖性

负责调节肿瘤诱导的免疫抑制的最关键的检测点通路之一程序性死亡分子-1（PD-1）通路被得到证实。PD-1 有两个配体，分别为 PD-L1 和 PD-L2。PD-L1 的主要表达于 T 细胞、B 细胞、巨噬细胞和树突状细胞(dendritic cell, DC)上，在活化后细胞上的表达能够进行上调。许多人类实体肿瘤有 PD-1 配体（PD-L1）的表达，这通常与较差的预后相关联。癌症患者的肿瘤浸润淋巴细胞通常有表达 PD-1，并且其抗肿瘤功能受损。几个阻断 PD-1 或 PD-L1 的抗体的临床前试验证明其可以增强 T-细胞的功能和促进肿瘤细胞裂解。

研发思路

程序性死亡分子 1 (programmed death-l , PD- l )是 1992 年发现的表达在 T 细胞表面的一个蛋白受体，参与到细胞的凋亡过程之中。PD-l 属于 CD28 家族，与细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4(cytotoxic T lymphocyte antigen 4, CTLA -4)具有 23% 的氨基酸同源性，但其表达却与 CTLA 不同，主要表达在活化的 T 细胞、B 细胞和髓系细胞上。PD-1 有两个配体，分别为 PD-L1 和 PD-L2。PD-L1 的主要表达于 T 细胞、B 细胞、巨噬细胞和树突状细胞(dendritic cell, DC)上，在活化后细胞上的表达能够进行上调。而 PD-L2 的表达相对较局限，主要表达在抗原呈递细胞上.如活化的巨噬细胞和树突状细胞。人源化抗 PD1 单克隆抗体能够与 PD-1 特异性结合，阻断 PD-1 与其配体的相互作用，使得 T 细胞恢复针对肿瘤免疫应答。

技术特色

恒瑞公司以 PD-1 作为靶点，利用 PD-1 重组蛋白作为免疫原在小鼠体内得到了一系列的 PD-1 抗体，通过大量的体外结合实验，体外配体阻断实验，T 细胞增殖实验，动物实验以及抗体成药性实验等，选出了先导抗体，又进一步针对得到的鼠源先导抗体进行了计算机模拟的人源化设计，合成了多个人源化的PD-1 单克隆抗体，活性最高的抗体 SHR-1210 作为重点开发。