全球首个治疗银屑病的外用靶向免疫调节剂本维莫德查看源代码讨论查看历史

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全球首个治疗银屑病的外用靶向免疫调节剂本维莫德全球首个治疗银屑病的外用靶向免疫调节剂本维莫德--[银屑病]，银屑病是一种免疫介导的慢性、复发性、炎症性皮肤病，满足长期有效治疗的需求，急需创新疗法。基于本维莫德乳膏显著的临床效果，NMPA药品审评中心授予其优先审评资格并附条件批准上市。本维莫德乳膏是全球首创的非激素类、治疗性芳香烃受体激动剂，是银屑病领域近30年来全球唯一获批的First-in-class全新小分子，拥有完整自主知识产权、国家专利保护，是国家“重大新药创制”科技重大专项成果。本维莫德为人工合成的药物。有专利保护，专利涵盖本维莫德系列化合物、及其作为药物的应用和合成生产工艺等发明多项专利。本维莫德作用于银屑病的多个致病环节，包括直接作用于致病细胞，抑制前炎因子，影响T 细胞迁移、浸润过程，抑制角质细胞的异常增生和分化，抑制新生血管的生成等。在两项多中心、随机、双盲的II期和III期临床试验中，纳入1093例成人轻中度稳定性寻常型银屑病患者，其中615例患者应用本维莫德乳膏治疗，结果显示，1%本维莫德乳膏外用对寻常型银屑病有良好疗效。治疗12周，PASI75应答率显著优于卡泊三醇。长期试验显示，本维莫德治疗后患者复发率低，缓解期长，外用12周获得36周中位缓解期。1%本维莫德乳膏治疗寻常型银屑病安全性较好，多为局部皮肤刺激等轻微不良反应，系统性不良反应<1%。本维莫德是目前全球唯一获批治疗银屑病的外用靶向免疫调节剂，其疗效确切，复发率低、缓解期长，安全性高、几乎无系统不良反应，可以作为轻中度稳定性寻常型银屑病治疗的新选择。

案例关键词：银屑病、本维莫德、PASI75、缓解期

研发背景、设计、历程及相关新技术应用情况

银屑病又称“牛皮癣”，是一种常见的皮肤慢性炎症性疾病，临床表现具有顽固性和复发性的特点。银屑病的皮肤损害形式多种多样，常分为寻常型银屑病、红皮病型银屑病、脓疱型银屑病、关节病型银屑病。其中，大部分（＞85%）为寻常型患者。银屑病除引起皮损部位瘙痒、出血等不适外还可干扰患者的日常生活和生活质量。银屑病的治疗主要依据病情的轻重和银屑病的分型而采用外用药物、光疗和全身系统给药等治疗方法。接近90%的银屑病患者为轻、中度；轻、中度寻常型银屑病的一线治疗药物多为外用药物，虽然有众多方法可供选择，但治疗银屑病的药物通常情况下疗效有限、长期使用多有毒性和副作用，不能满足长期有效治疗的需要。本维莫德乳膏是全球首创的非激素类、芳香烃受体激动剂，是银屑病领域近30年来全球唯一获批的First-in-class全新小分子，作用于银屑病的多个致病环节，足疗程使用可获得长缓解期，且安全性良好，让我们看到新的曙光。

新颖性

由于明显优于传统治疗药物卡泊三醇的疗效和良好的安全性，本维莫德乳膏获得NMPA药品审评中心（CDE）优先审评资格。2019年5月31日，本维莫德在III期结束后就获得NMPA附条件批准上市。本维莫德具有全新药物结构和独特作用机制，是近30年来全球唯一获批的治疗银屑病的芳香烃受体激动剂，也是一款具有新机制、新靶点、新结构的first-in-class药物。

研发思路

银屑病（psoriasis）是一种由环境、免疫、微生物感染等失调引发的皮肤性疾病。银屑病发病机制中免疫异常发挥重要作用，其典型特征是皮肤浸润增加和效应CD4+ T细胞激活，包括Th17和Th22细胞上调。芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AhR）是一种配体依赖的转录因子，可在免疫细胞中广泛表达，包括抗原呈递细胞、T细胞、成纤维细胞、巨噬细胞、肥大细胞和其他皮肤免疫细胞。AhR表达是抗原呈递细胞（包括朗格汉斯细胞）功能所必需的，其信号转导可调节CD4+ T helper Th17和Th22细胞的终末分化，以及IL-17和IL-22细胞因子的表达。在T细胞极化实验中，本维莫德显著抑制T细胞扩增和Th17细胞分化，并减少了IL17的产生，同时也在CD4+ T细胞试验中降低了IL-17A和IL-17F水平。在银屑病小鼠模型中，本维莫德可下调皮肤组织中炎性细胞因子的表达，包括IL17A、IL17F、IL19、IL22、IL23A和IL1B等。在AhR缺陷小鼠中未观察到本维莫德对细胞因子的下调作用，证明了本维莫德是通过体内AhR信号传导介导抗炎作用。银屑病患者体内活性氧（ROS）增加和抗氧化水平降低与疾病的严重程度增加有关。本维莫德的分子结构为含两个酚基的对称二苯乙烯基，可直接清除ROS，包括超氧阴离子和羟基自由基，显示出内在的抗氧化活性。本维莫德还可诱导AhR-Nrf2转录因子途径，增加抗氧化酶基因的表达，如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸醌氧化还原酶-1和血红素加氧酶-1来清除ROS。因此，本维莫德是可以通过调节芳香烃受体AhR活性，调节相关免疫因子，激活抗氧化途径（Nrf2）促进皮肤屏障修复，对银屑病等免疫相关的炎症性皮肤疾病有突破性的治疗作用。

技术特色

局部外用制剂是药物通过皮肤或粘膜被吸收的一种方法（英文简称TTS/TDDS），不仅可以直接参与全身循环，还可以局部靶向到皮下组织，例如皮下脂肪组织、肌肉、关节、骨骼等，成为继口服、注射后的第三大给药途径。与传统的给药方式相比，经皮药物输送克服了口服给药经胃肠道吸收和降解、肝脏首过代谢等的限制，还可实现药物的持续释放，不会产生高剂量的冲击，具有较高的生物利用度，从而提高了治疗功效、降低药物毒性。本品乳膏剂的制剂研究以水包油形态克服了原料药的不稳定性，进行了从小试、中试以及放大生产的工艺优化研究，确定了生产过程中的关键工艺参数范围，并对中间体进行质量监控，使得终产品在生产工艺条件下具有较好的重现性和质量稳定性。此外，根据本品的剂型特点、物化性质及生产储运等方面建立了特定的质量标准及检验方法，真实反映出了药物测定中的干扰情况，药物原料、辅料等中间体制备情况及药物储存过程中的降解情况，确保产品质量可控。