全球首個治療銀屑病的外用靶向免疫調節劑本維莫德

來自 搜狐網 的圖片

求真百科的內容僅供參考，並不能視為專業意見。任何醫藥相關資訊，應諮詢專業人士。

全球首個治療銀屑病的外用靶向免疫調節劑本維莫德全球首個治療銀屑病的外用靶向免疫調節劑本維莫德--[銀屑病]，銀屑病是一種免疫介導的慢性、復發性、炎症性皮膚病，滿足長期有效治療的需求，急需創新療法。基於本維莫德乳膏顯著的臨床效果，NMPA藥品審評中心授予其優先審評資格並附條件批准上市。本維莫德乳膏是全球首創的非激素類、治療性芳香烴受體激動劑，是銀屑病領域近30年來全球唯一獲批的First-in-class全新小分子，擁有完整自主知識產權、國家專利保護，是國家「重大新藥創製」科技重大專項成果。本維莫德為人工合成的藥物。有專利保護，專利涵蓋本維莫德系列化合物、及其作為藥物的應用和合成生產工藝等發明多項專利。本維莫德作用於銀屑病的多個致病環節，包括直接作用於致病細胞，抑制前炎因子，影響T 細胞遷移、浸潤過程，抑制角質細胞的異常增生和分化，抑制新生血管的生成等。在兩項多中心、隨機、雙盲的II期和III期臨床試驗中，納入1093例成人輕中度穩定性尋常型銀屑病患者，其中615例患者應用本維莫德乳膏治療，結果顯示，1%本維莫德乳膏外用對尋常型銀屑病有良好療效。治療12周，PASI75應答率顯著優於卡泊三醇。長期試驗顯示，本維莫德治療後患者復發率低，緩解期長，外用12周獲得36周中位緩解期。1%本維莫德乳膏治療尋常型銀屑病安全性較好，多為局部皮膚刺激等輕微不良反應，系統性不良反應<1%。本維莫德是目前全球唯一獲批治療銀屑病的外用靶向免疫調節劑，其療效確切，復發率低、緩解期長，安全性高、幾乎無系統不良反應，可以作為輕中度穩定性尋常型銀屑病治療的新選擇。

案例關鍵詞：銀屑病、本維莫德、PASI75、緩解期

目錄

研發背景、設計、歷程及相關新技術應用情況

銀屑病又稱「牛皮癬」，是一種常見的皮膚慢性炎症性疾病，臨床表現具有頑固性和復發性的特點。銀屑病的皮膚損害形式多種多樣，常分為尋常型銀屑病、紅皮病型銀屑病、膿皰型銀屑病、關節病型銀屑病。其中，大部分（＞85%）為尋常型患者。銀屑病除引起皮損部位瘙癢、出血等不適外還可干擾患者的日常生活和生活質量。銀屑病的治療主要依據病情的輕重和銀屑病的分型而採用外用藥物、光療和全身系統給藥等治療方法。接近90%的銀屑病患者為輕、中度；輕、中度尋常型銀屑病的一線治療藥物多為外用藥物，雖然有眾多方法可供選擇，但治療銀屑病的藥物通常情況下療效有限、長期使用多有毒性和副作用，不能滿足長期有效治療的需要。本維莫德乳膏是全球首創的非激素類、芳香烴受體激動劑，是銀屑病領域近30年來全球唯一獲批的First-in-class全新小分子，作用於銀屑病的多個致病環節，足療程使用可獲得長緩解期，且安全性良好，讓我們看到新的曙光。

新穎性

由於明顯優於傳統治療藥物卡泊三醇的療效和良好的安全性，本維莫德乳膏獲得NMPA藥品審評中心（CDE）優先審評資格。2019年5月31日，本維莫德在III期結束後就獲得NMPA附條件批准上市。本維莫德具有全新藥物結構和獨特作用機制，是近30年來全球唯一獲批的治療銀屑病的芳香烴受體激動劑，也是一款具有新機制、新靶點、新結構的first-in-class藥物。

研發思路

銀屑病（psoriasis）是一種由環境、免疫、微生物感染等失調引發的皮膚性疾病。銀屑病發病機制中免疫異常發揮重要作用，其典型特徵是皮膚浸潤增加和效應CD4+ T細胞激活，包括Th17和Th22細胞上調。芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AhR）是一種配體依賴的轉錄因子，可在免疫細胞中廣泛表達，包括抗原呈遞細胞、T細胞、成纖維細胞、巨噬細胞、肥大細胞和其他皮膚免疫細胞。AhR表達是抗原呈遞細胞（包括朗格漢斯細胞）功能所必需的，其信號轉導可調節CD4+ T helper Th17和Th22細胞的終末分化，以及IL-17和IL-22細胞因子的表達。在T細胞極化實驗中，本維莫德顯著抑制T細胞擴增和Th17細胞分化，並減少了IL17的產生，同時也在CD4+ T細胞試驗中降低了IL-17A和IL-17F水平。在銀屑病小鼠模型中，本維莫德可下調皮膚組織中炎性細胞因子的表達，包括IL17A、IL17F、IL19、IL22、IL23A和IL1B等。在AhR缺陷小鼠中未觀察到本維莫德對細胞因子的下調作用，證明了本維莫德是通過體內AhR信號傳導介導抗炎作用。銀屑病患者體內活性氧（ROS）增加和抗氧化水平降低與疾病的嚴重程度增加有關。本維莫德的分子結構為含兩個酚基的對稱二苯乙烯基，可直接清除ROS，包括超氧陰離子和羥基自由基，顯示出內在的抗氧化活性。本維莫德還可誘導AhR-Nrf2轉錄因子途徑，增加抗氧化酶基因的表達，如煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸醌氧化還原酶-1和血紅素加氧酶-1來清除ROS。因此，本維莫德是可以通過調節芳香烴受體AhR活性，調節相關免疫因子，激活抗氧化途徑（Nrf2）促進皮膚屏障修復，對銀屑病等免疫相關的炎症性皮膚疾病有突破性的治療作用。

技術特色

局部外用製劑是藥物通過皮膚或粘膜被吸收的一種方法（英文簡稱TTS/TDDS），不僅可以直接參與全身循環，還可以局部靶向到皮下組織，例如皮下脂肪組織、肌肉、關節、骨骼等，成為繼口服、注射後的第三大給藥途徑。與傳統的給藥方式相比，經皮藥物輸送克服了口服給藥經胃腸道吸收和降解、肝臟首過代謝等的限制，還可實現藥物的持續釋放，不會產生高劑量的衝擊，具有較高的生物利用度，從而提高了治療功效、降低藥物毒性。本品乳膏劑的製劑研究以水包油形態克服了原料藥的不穩定性，進行了從小試、中試以及放大生產的工藝優化研究，確定了生產過程中的關鍵工藝參數範圍，並對中間體進行質量監控，使得終產品在生產工藝條件下具有較好的重現性和質量穩定性。此外，根據本品的劑型特點、物化性質及生產儲運等方面建立了特定的質量標準及檢驗方法，真實反映出了藥物測定中的干擾情況，藥物原料、輔料等中間體製備情況及藥物儲存過程中的降解情況，確保產品質量可控。