貝伐珠單抗注射液

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貝伐珠單抗注射液貝伐珠單抗注射液（安維汀），貝伐珠單抗可與VEGF結合，阻`止VEGF與內皮細胞表面VEGF受體（Flt-1和KDR）相互作用。

在體外血管生成模型中，VEGF與其受體的相互作用可導致內皮細胞增殖和新生血管形成。在裸鼠（無胸腺）結腸癌異種移植模型中給予貝伐珠單抗，可減少微血管生長和抑制轉移性疾病的進展。

目錄

毒理研究

一般/毒性：兔給予貝伐珠單抗可見`傷口癒合能力下降。在全層皮膚切口和部分皮層圓形皮膚傷口模型中，給予貝伐珠單抗可降低傷口抗拉強度、減少肉芽組織和上皮細胞再生並延遲創面癒合。

生長板開放的幼齡食蟹猴，貝伐珠單抗給藥4-26周後（以mg/kg和暴露量計，為人用推薦劑量的0.4-20倍），可見生長板發育不良，其發生率和嚴重程度與劑量相關，停藥後可部分恢復。

遺傳毒性

尚未開展貝伐珠單抗遺傳毒性研究。

生殖毒性：貝伐珠單抗可能影響生育力。雌性食蟹猴給予貝伐珠單抗（為人推薦劑量的0.4-20倍），可見卵泡發育受阻或黃體缺失，與劑量相關的卵巢和子宮重量下降、子宮內膜增生減少、月經周期次數減少。4周或12周恢復期後，可見毒性恢復趨勢。12周恢復期後，未見卵泡成熟停滯，但仍可見卵巢重量中度減輕。12周恢復期結束時，未見子宮內膜增生減少，但子宮重量下降、黃體缺失、月經周期次數減少仍然明顯。

妊娠兔在器官形成期（妊娠第6-18天），每3天1次靜脈注射給予貝伐珠單抗10mg/kg至100mg/kg，約為臨床劑量10mg/kg的1-10倍，可見母體和胎仔體重減輕和吸收胎數量增加。發生畸形（0mg/kg劑量為42%，30mg/kg劑量為76%，100mg/kg劑量為95%）或者胎仔異常（0mg/kg）劑量為9%，30mg/kg劑量為15%，100mg/kg劑量為61%）的窩仔數呈劑量相關性增加。所有劑量下均可見骨骼畸形，某些異常（如腦膜膨出）僅在100mg/kg給藥劑量時可見。致畸作用包括：顱骨、下頜、脊柱、肋骨、脛骨和爪骨中的骨化減少或不規則骨化；囟門、肋骨和後肢畸形，角膜混濁以及後肢趾骨缺失。動物模型顯示，血管生成、VEGF和VEGFR-2與雌性生殖、胚胎-胎仔發育和出生後發育的關鍵環節有關。

致癌性：尚未開展貝伐珠單抗致癌性研究。

該藥物臨床試驗數據與結果分析

國外研究

在三項隨機對照臨床試驗中，研究了採用推薦劑量的貝伐珠單抗（5mg/kg體重，每2周給藥一次）與氟尿嘧啶為基礎的一線化療聯合治療轉移性結直腸癌的安全性和有效性。在研究中，將貝伐珠單抗與兩種化療方案聯合應用：

·AVF2107g：伊立替康聯合快速注射的5-氟尿嘧啶/甲酰四氫葉酸（IFL方案），每周給藥一次，共4周，每6周為一療程。

·AVF0780g：與快速注射的5-氟尿嘧啶/甲酰四氫葉酸（5-FU/LV）聯合應用，每周給藥一次，共6周，每8周為一療程（RoswellPark方案）。

·AVF2192g：對於不適合接受伊立替康一線治療的患者，給予快速注射的5-氟尿嘧啶/甲酰四氫葉酸（5-FU/LV）聯合應用,每周給藥一次，共6周，每8周為一療程（RoswellPark方案）。

另外三項貝伐珠單抗用於轉移性結直腸癌的一線治療（NO16966）和二線治療（E3200）的研究中，以及既往接受貝伐珠單抗治療的患者在一線治療出現疾病進展後進行二線治療（ML18147）。在上述研究中，按以下給藥方案給予貝伐珠單抗：與FOLFOX-4（5FU/LV/奧沙利鉑）、XELOX（卡培他濱/奧沙利鉑）以及氟嘧啶/伊立替康和氟嘧啶/奧沙利鉑合用。

·NO16966：貝伐珠單抗7.5mg/kg體重，每3周給藥一次，同時口服卡培他濱和靜脈輸注奧沙利鉑（XELOX），或者貝伐珠單抗5mg/kg體重，每2周給藥一次，同時靜脈給予奧沙利鉑，甲酰四氫葉酸加5-氟尿嘧啶快速注射，隨後給予5-氟尿嘧啶靜脈輸注（FOLFOX-4）。酸和5-氟尿嘧啶快速注射，隨後給予5-氟尿嘧啶靜脈輸注（FOLFOX-4）。

·E3200：貝伐珠單抗10mg/kg體重，每2周給藥一次，同時靜脈給予奧沙利鉑，甲酰四氫葉酸和5-氟尿嘧啶快速注射，隨後給予5-氟尿嘧啶靜脈輸注（FOLFOX-4）

·ML18147:在接受貝伐珠單抗一線治療後出現疾病進展的患者中，貝伐珠單抗5.0mg/kg/體重（每2周一次）或貝伐珠單抗7.5mg/kg/體重（每3周一次）與氟嘧啶/伊立替康或氟嘧啶/奧沙利鉑合用。如果一線治療與奧沙利鉑聯合，則二線換用伊立替康治療方案，反之亦然。

AVF2107g：這是一項隨機、雙盲、活性對照的III期臨床試驗，目的是評價貝伐珠單抗與IFL聯合一線治療轉移性結直腸癌的效果。813名患者被隨機分配接受IFL+安慰劑（1組）或IFL+貝伐珠單抗（5mg/kg，每2周給藥一次，2組）的治療。第3組的110名患者接受快速注射5-FU/LV+貝伐珠單抗（3組）治療。按照預先設計，一旦貝伐珠單抗聯合IFL方案的安全性得到確認，而且被認為是可以接受的，則終止第3組的入組。

試驗的主要療效參數是總生存期。在IFL治療方案中加入貝伐珠單抗後，總生存期、無進展生存期和總緩解率都出現了具有統計學顯著性意義的改善（詳細信息請參見表3）。採用生存期作為測量指標時，在所有預先設定的患者亞組中，其中包括按照年齡、性別、功能狀況、原發腫瘤部位、受累器官的數量以及轉移性疾病的病程等分類的各個亞組，都觀察到了貝伐珠單抗的臨床獲益。