贝伐珠单抗注射液

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贝伐珠单抗注射液贝伐珠单抗注射液（安维汀），贝伐珠单抗可与VEGF结合，阻`止VEGF与内皮细胞表面VEGF受体（Flt-1和KDR）相互作用。

在体外血管生成模型中，VEGF与其受体的相互作用可导致内皮细胞增殖和新生血管形成。在裸鼠（无胸腺）结肠癌异种移植模型中给予贝伐珠单抗，可减少微血管生长和抑制转移性疾病的进展。

目录

毒理研究

一般/毒性：兔给予贝伐珠单抗可见`伤口愈合能力下降。在全层皮肤切口和部分皮层圆形皮肤伤口模型中，给予贝伐珠单抗可降低伤口抗拉强度、减少肉芽组织和上皮细胞再生并延迟创面愈合。

生长板开放的幼龄食蟹猴，贝伐珠单抗给药4-26周后（以mg/kg和暴露量计，为人用推荐剂量的0.4-20倍），可见生长板发育不良，其发生率和严重程度与剂量相关，停药后可部分恢复。

遗传毒性

尚未开展贝伐珠单抗遗传毒性研究。

生殖毒性：贝伐珠单抗可能影响生育力。雌性食蟹猴给予贝伐珠单抗（为人推荐剂量的0.4-20倍），可见卵泡发育受阻或黄体缺失，与剂量相关的卵巢和子宫重量下降、子宫内膜增生减少、月经周期次数减少。4周或12周恢复期后，可见毒性恢复趋势。12周恢复期后，未见卵泡成熟停滞，但仍可见卵巢重量中度减轻。12周恢复期结束时，未见子宫内膜增生减少，但子宫重量下降、黄体缺失、月经周期次数减少仍然明显。

妊娠兔在器官形成期（妊娠第6-18天），每3天1次静脉注射给予贝伐珠单抗10mg/kg至100mg/kg，约为临床剂量10mg/kg的1-10倍，可见母体和胎仔体重减轻和吸收胎数量增加。发生畸形（0mg/kg剂量为42%，30mg/kg剂量为76%，100mg/kg剂量为95%）或者胎仔异常（0mg/kg）剂量为9%，30mg/kg剂量为15%，100mg/kg剂量为61%）的窝仔数呈剂量相关性增加。所有剂量下均可见骨骼畸形，某些异常（如脑膜膨出）仅在100mg/kg给药剂量时可见。致畸作用包括：颅骨、下颌、脊柱、肋骨、胫骨和爪骨中的骨化减少或不规则骨化；囟门、肋骨和后肢畸形，角膜混浊以及后肢趾骨缺失。动物模型显示，血管生成、VEGF和VEGFR-2与雌性生殖、胚胎-胎仔发育和出生后发育的关键环节有关。

致癌性：尚未开展贝伐珠单抗致癌性研究。

该药物临床试验数据与结果分析

国外研究

在三项随机对照临床试验中，研究了采用推荐剂量的贝伐珠单抗（5mg/kg体重，每2周给药一次）与氟尿嘧啶为基础的一线化疗联合治疗转移性结直肠癌的安全性和有效性。在研究中，将贝伐珠单抗与两种化疗方案联合应用：

·AVF2107g：伊立替康联合快速注射的5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸（IFL方案），每周给药一次，共4周，每6周为一疗程。

·AVF0780g：与快速注射的5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸（5-FU/LV）联合应用，每周给药一次，共6周，每8周为一疗程（RoswellPark方案）。

·AVF2192g：对于不适合接受伊立替康一线治疗的患者，给予快速注射的5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸（5-FU/LV）联合应用,每周给药一次，共6周，每8周为一疗程（RoswellPark方案）。

另外三项贝伐珠单抗用于转移性结直肠癌的一线治疗（NO16966）和二线治疗（E3200）的研究中，以及既往接受贝伐珠单抗治疗的患者在一线治疗出现疾病进展后进行二线治疗（ML18147）。在上述研究中，按以下给药方案给予贝伐珠单抗：与FOLFOX-4（5FU/LV/奥沙利铂）、XELOX（卡培他滨/奥沙利铂）以及氟嘧啶/伊立替康和氟嘧啶/奥沙利铂合用。

·NO16966：贝伐珠单抗7.5mg/kg体重，每3周给药一次，同时口服卡培他滨和静脉输注奥沙利铂（XELOX），或者贝伐珠单抗5mg/kg体重，每2周给药一次，同时静脉给予奥沙利铂，甲酰四氢叶酸加5-氟尿嘧啶快速注射，随后给予5-氟尿嘧啶静脉输注（FOLFOX-4）。酸和5-氟尿嘧啶快速注射，随后给予5-氟尿嘧啶静脉输注（FOLFOX-4）。

·E3200：贝伐珠单抗10mg/kg体重，每2周给药一次，同时静脉给予奥沙利铂，甲酰四氢叶酸和5-氟尿嘧啶快速注射，随后给予5-氟尿嘧啶静脉输注（FOLFOX-4）

·ML18147:在接受贝伐珠单抗一线治疗后出现疾病进展的患者中，贝伐珠单抗5.0mg/kg/体重（每2周一次）或贝伐珠单抗7.5mg/kg/体重（每3周一次）与氟嘧啶/伊立替康或氟嘧啶/奥沙利铂合用。如果一线治疗与奥沙利铂联合，则二线换用伊立替康治疗方案，反之亦然。

AVF2107g：这是一项随机、双盲、活性对照的III期临床试验，目的是评价贝伐珠单抗与IFL联合一线治疗转移性结直肠癌的效果。813名患者被随机分配接受IFL+安慰剂（1组）或IFL+贝伐珠单抗（5mg/kg，每2周给药一次，2组）的治疗。第3组的110名患者接受快速注射5-FU/LV+贝伐珠单抗（3组）治疗。按照预先设计，一旦贝伐珠单抗联合IFL方案的安全性得到确认，而且被认为是可以接受的，则终止第3组的入组。

试验的主要疗效参数是总生存期。在IFL治疗方案中加入贝伐珠单抗后，总生存期、无进展生存期和总缓解率都出现了具有统计学显著性意义的改善（详细信息请参见表3）。采用生存期作为测量指标时，在所有预先设定的患者亚组中，其中包括按照年龄、性别、功能状况、原发肿瘤部位、受累器官的数量以及转移性疾病的病程等分类的各个亚组，都观察到了贝伐珠单抗的临床获益。