諾氟沙星
| 諾氟沙星 |
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外文名;Norfloxacin,AM-715,Brazan,Fulgram,Lexnor, MK-0366,Uroxacin,Noroxin,Zoroxin 藥品名稱;諾氟沙星 別名;力醇羅片;淋克小星 劑型;膠囊劑 |
諾氟沙星（Norfloxacin），化學名為1-乙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，為第三代喹諾酮類抗菌藥，會阻礙消化道內致病細菌的DNA旋轉酶（DNA Gyrase）的作用，阻礙細菌DNA複製，對細菌有抑制作用，是治療腸炎痢疾的常用藥。但此藥對未成年人骨骼形成有延緩作用，會影響到發育，故禁止未成年人服用。[1]
中文名稱：諾氟沙星
中文別名：氟哌酸; 1-乙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸
英文名稱：norfloxacin
CAS號：70458-96-7
分子式：C16H18FN3O3
分子量：319.33
精確質量：319.13300
PSA：74.57000
LogP：1.66210
目錄
物化性質
安全信息
海關編碼：2933990090
WGK Germany：2
危險類別碼：R20/21/22
安全說明：S26; S37/39
RTECS號：VB2005000
危險品標誌：Xn
生產方法
鄰二氯苯經硝化或對硝基氯苯經氯化均可得3,4-二氯硝基苯，再在二甲亞碸中，和氟化鉀回流，氟化得3-氯-4-氟硝基苯。在鹽酸或乙酸水溶液存在下，用鐵粉還原成3-氯-4-氟苯胺，接着和原甲酸三乙酯及丙二酸二乙酯（生成乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯）在硝酸銨存在下回流，得縮合產物。在液體石蠟或二苯醚中加熱環合，生成7-氯-6-氟-4-羥基喹啉-3-羧酸乙酯。進行乙基化後，再水解得乙基化產物。最後與哌嗪縮合得諾氟沙星。其工藝比較成熟，收率較高，一般能達到40%～65%，但7位引入哌嗪基時，6位氟原子被取代的副產物可占25%，分離困難，影響收率。 在引入吡嗪環前，1-乙基-6-氟-7-氯-1,4-二氫-4-氧代喹啉-8-羧酸乙酯先和氟硼酸或三氟化硼-乙醚或乙酸硼反應，使4位上的羰基形成硼螯合物，然後再引入吡嗪基，可使7位氟被置換的副反應減少，收率可提高15%以上，且產品的質量改善。 諾氟沙星的合成，國內外研究較多，但真正用於工業生產的卻不多。其合成路線的改進主要體現在兩個方面。一是對成環工藝進行改進，二是在哌嗪基的引入上做些文章。
用途
適用于敏感菌所致的呼吸道、尿路感染、淋病、前列腺炎。
本品為1-乙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸。按乾燥品計算，含C16H18FN3O3應為98.5%～102.0%。
性狀
本品為類白色至淡黃色結晶性粉末；無臭，味微苦；有引濕性。
本品在二甲基甲酰胺中略溶，在水或乙醇中極微溶解；在醋酸、鹽酸或氫氧化鈉溶液中易溶。
熔點
本品的熔點為218～224℃（2010年版藥典二部附錄ⅥC）。
鑑別
（1）取本品與諾氟沙星對照品適量，分別加三氯甲烷－甲醇（1:1）製成每1mL中含2.5mg的溶液，作為供試品溶液與對照品溶液，照薄層色譜法（2010年版藥典二部附錄ⅤB）試驗，吸取上述兩種溶液各10μL，分別點於同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷-甲醇-濃氨溶液（15:10:3）為展開劑，展開，晾乾，置紫外光燈（365nm）下檢視。供試品溶液所顯主斑點的位置與熒光應與對照品溶液主斑點的位置與熒光相同。
（2）在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。
以上(1)(2)兩項可選做一項。
檢查
溶液的澄清度
取本品5份，各0.5g，分別加氫氧化鈉試液10mL溶解後，溶液應澄清；如顯渾濁，與2號濁度標準液（2010年版藥典二部附錄ⅨB）比較，均不得更濃。
有關物質
取本品適量，精密稱定，加0.1mol/L鹽酸溶液適量（每12.5mg諾氟沙星加0.1mol/L鹽酸溶液1mL）使溶解，用流動相A定量稀釋製成每1mL中約含0.15mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，用流動相A定量稀釋製成每1mL中含0.75μg的溶液，作為對照溶液。另精密稱取雜質A對照品約15mg，置200mL量瓶中，加乙腈溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密量取適量，用流動相A定量稀釋製成每1mL中約含0.3μg的溶液，作為雜質A對照品溶液。照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ D）測定，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.025mol/L磷酸溶液（用三乙胺調節pH值至3.0±0.1）－乙腈（87:13）為流動相A，乙腈為流動相B；按下表進行線性梯度洗脫。稱取諾氟沙星對照品、環丙沙星對照品和依諾沙星對照品各適量，加0.1mol/L鹽酸溶液適量使溶解，用流動相A稀釋製成每1mL中含諾氟沙星0.15mg、環丙沙星和依諾沙星各3μg的混合溶液，取20μL注入液相色譜儀，以278nm為檢測波長，記錄色譜圖，諾氟沙星峰的保留時間約為9分鐘。諾氟沙星峰與環丙沙星峰和諾氟沙星峰與依諾沙星峰的分離度均應大於2.0。取對照溶液20μL注入液相色譜儀，以278nm為檢測波長，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的25%。精密量取供試品溶液、對照溶液和雜質A對照品溶液各20μL，分別注入液相色譜儀，以278nm和262nm為檢測波長，記錄色譜圖。供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，雜質A（262nm檢測）按外標法以峰面積計算，不得過0.2%。其他單個雜質（278nm檢測）峰面積不得大於對照溶液主峰面積（0.5%）；其他各雜質峰面積的和（278nm檢測）不得大於對照溶液主峰面積的2倍（1.0%）。供試品溶液色譜圖中任何小於對照溶液主峰面積0.1倍的峰可忽略不計。
乾燥失重
取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過1.0%（2010年版藥典二部附錄ⅧL）。
熾灼殘渣
取本品1.0g，置鉑坩堝中，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ N），遺留殘渣不得過0.1%。
重金屬
取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ H第二法），含重金屬不得過百萬分之十五。
含量測定
照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ D）測定。
1、色譜條件與系統適用性試驗
用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.025mol/L磷酸溶液（用三乙胺調節pH值至3.0±0.1）-乙腈（87:13）為流動相，檢測波長為278nm。稱取諾氟沙星對照品、環丙沙星對照品和依諾沙星對照品各適量，加0.1mol/L鹽酸溶液適量使溶解，用流動相稀釋製成每1mL中含諾氟沙星25μg、環丙沙星和依諾沙星各5μg的混合溶液，取20μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖，諾氟沙星峰的保留時間約為9分鐘。諾氟沙星峰與環丙沙星峰和諾氟沙星峰與依諾沙星峰的分離度均應大於2.0。
2、測定法
取本品約25mg，精密稱定，置100mL量瓶中，加0.1mol/L鹽酸溶液2ml使溶解後，用水稀釋至刻度，搖勻，精密量取5mL，置50mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取20μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取諾氟沙星對照品，同法測定，按外標法以峰面積計算，即得。
類別
喹諾酮類抗菌藥。
貯藏
遮光，密封，在乾燥處保存。
製劑
（1）諾氟沙星軟膏 （2）諾氟沙星乳膏 （3）諾氟沙星膠囊 （4）諾氟沙星滴眼液
附
雜質A：1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸
藥物分析
方法名稱：
諾氟沙星的測定—高效液相色譜法
應用範圍：
該方法採用高效液相色譜法測定諾氟沙星（C16H18FN3O3）的含量。
該方法適用於諾氟沙星。
方法原理：
供試品製成流動相溶液，進入高效液相色譜儀進行色譜分離，用紫外吸收檢測器，于波長278nm處檢測諾氟沙星吸收值，計算出其含量。
試劑：
1. 0.025mol/L磷酸溶液（用三乙胺調節pH值至3.0±0.1）
2. 乙腈
3. 三乙胺
儀器設備：
1. 儀器
1.1 高效液相色譜儀
1.2 色譜柱
十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，理論塔板數按環丙沙星峰計算不低於2000，諾氟沙星峰與相鄰雜質峰間的分離度應符合要求。
1.3 紫外吸收檢測器
2. 色譜條件
2.1 流動相：0.025mol/L 磷酸溶液-乙腈=87：13。
2.2 檢測波長：278nm
2.3 柱溫：室溫
試樣製備：
1. 稱取供試品
精密稱取該品25mg，置100mL量瓶中。
2. 對照品溶液的製備
精密稱取適量，加流動相溶液溶解並製成每1mL含25μg的溶液，搖勻，即得。
3. 供試品溶液的製備
將供試品加0.1mol/L鹽酸溶液2mL使溶解後，加水稀釋至刻度，搖勻，精密量取5mL，置50mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，即得。
註：「精密稱取」系指稱取重量應準確至所取重量的千分之一。「精密量取」系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。
操作步驟：
分別精密吸取上述對照品溶液與供試品溶液各20μL 注入高效液相色譜儀，用紫外吸收檢測器，于波長278nm處測定環丙沙星的吸收值，按外標法以峰面積計算，即得。
為氟喹諾酮類抗菌藥，具廣譜抗菌作用，尤其對需氧革蘭陰性桿菌的抗菌活性高，對下列細菌在體外具良好抗菌作用：腸桿菌科的大部分細菌，包括枸椽酸桿菌屬、陰溝腸桿菌、產氣腸桿菌等腸桿菌屬、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、弧菌屬、耶爾森菌等。諾氟沙星體外對多重耐藥菌亦具抗菌活性。對青黴素耐藥的淋病奈瑟菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。諾氟沙星為殺菌劑，通過作用於細菌DNA螺旋酶的A亞單位，抑制DNA的合成和複製而導致細菌死亡。
藥代動力學
空腹時口服吸收迅速但不完全，約為給藥量的30%～40%；廣泛分布於各組織、體液中，如肝、腎、肺、前列腺、 睾丸、子宮及膽汁、痰液、水皰液、血、尿液等，但未見於
中樞神經系統。血清蛋白結合率為10%～15%，血消除半衰期（t1/2)為3～4小時，腎功能減退時可延長至6～9小時。單次口服該品400mg和800mg，經1～2小時血藥濃度達峰值，血藥峰濃度(Cmax)分別為1.4～1.6mg/L和2.5mg/L。腎臟（腎小球濾過和腎小管分泌）和肝膽系統為主要排泄途徑，26%～32%以原形和小於10%以代謝物形式自尿中排出，自膽汁和（或）糞便排出占28%～30%。
尿液pH影響該品的溶解度。尿液pH7.5時溶解最少，其他pH時溶解增多。
適應症
此諾氟沙星主要用于敏感菌所致的下列感染：
1.泌尿生殖道感染，包括尿路感染、前列腺炎、急慢性腎盂腎炎、膀胱炎、淋病等。其中栓劑及藥膜用于敏感 菌所致細菌性陰道炎；小兒藥粉用於由多重耐藥且僅對本藥敏感的細菌引起的兒童上、下泌尿道感染。
2.消化系統感染，傷寒及其它沙門菌屬所致胃腸道感染及膽囊炎等。
3.呼吸道感染，如急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發作、肺炎。
4.還可用於五官科、皮膚科、產科及外科的感染性疾病。其中滴眼液或眼膏用于敏感菌所致的外眼感染（如結膜 炎、角膜炎）、沙眼、新生兒急性濾泡性結膜炎；注射劑結膜下注射或口服製劑也可用於治療眼內感染。軟膏用 於膿皰瘡、濕疹感染、足癬感染、毛囊炎、癤腫等，還可控制燒傷肉芽創面感染，為植皮創造條件。
5.也可作為腹腔手術的預防用藥。
禁忌症
對該品及氟喹諾酮類藥過敏的患者禁用。
用法用量
口服
1．大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌及奇異變形菌所致的急性單純性下尿路感染一次400mg，一日2次，療程3日。
2．其他病原菌所致的單純性尿路感染 劑量同上，療程7～10日。
3．複雜性尿路感染劑量同上，療程10～21日。
4．單純性淋球菌性尿道炎單次800～1200mg。
5．急性及慢性前列腺炎一次400mg，一日2次，療程28日。
6．腸道感染 一次300～400mg，一日2次，療程5～7日。
7．傷寒沙門菌感染 一日800～1200mg，分2～3次服用，療程14～21日。
不良反應
1．胃腸道反應 較為常見，可表現為腹部不適或疼痛、腹瀉、噁心或嘔吐。
2．中樞神經系統反應 可有頭昏、頭痛、嗜睡或失眠。
3．過敏反應皮疹、皮膚瘙癢，偶可發生滲出性多性紅斑及血管神經性水腫。少數患者有光敏反應。
4．偶可發生：
(1)癲癇發作、精神異常、煩躁不安、意識障礙、幻覺、震顫。
(2)血尿、發熱、皮疹等間質性腎炎表現。
(3)靜脈炎。
(4)結晶尿，多見於高劑量應用時。
(5)關節疼痛。
參考來源