流感嗜血杆菌

流感嗜血杆菌。原图链接

流感嗜血杆菌，（英语： Haemophilus_influenzae），以前称为菲氏杆菌或流感芽孢杆菌，是巴斯德氏菌科的革兰氏阴性菌 ，球杆菌 ，兼性厌氧性致病细菌 。流感嗜血杆菌最初是由Richard Pfeiffer于1892年在一场流感大流行中描述的 。有人认为这种细菌是引起流感的原因，直到1933年， 流感的病毒性质已被牢固确立，感染仍被俗称为细菌性流感。流感嗜血杆菌负责广泛的局部和侵入性感染。该物种是第一个对其整个基因组测序的自由生物。

目录

血清型

流感嗜血杆菌 1930年，人们定义了流感嗜血杆菌的两个主要类别：未封装的菌株和封装的菌株。包囊菌株根据其独特的荚膜抗原进行分类。封装的流感嗜血杆菌的六种公认类型是：a，b，c，d，e和f。未封装菌株之间的遗传多样性大于封装组内的遗传多样性。 未封装的菌株被称为不可分型（NTHi），因为它们缺乏荚膜血清型。 但是，可以通过多基因座序列分型对它们进行分类。 尽管已知包囊的B型（Hib）是一种引起血清型的疾病，例如会厌症的血清型，但该病的致病性仍是主要因素，但尚未完全了解流感嗜血杆菌的发病机理 。他们的胶囊使他们能够抵抗非免疫宿主的吞噬作用和补体介导的裂解 。未封装的菌株几乎总是侵袭性较低。然而，它们可以在人体内产生炎症反应，从而导致许多症状。 用Hib结合疫苗接种可有效预防Hib感染，但不能预防NTHi菌株的感染。

疾病

大多数流感嗜血杆菌菌株是机会病原体。 也就是说，它们通常在宿主中生活而不会引起疾病，但是只有在其他因素（例如，由过敏引起的病毒感染，免疫功能降低或慢性发炎的组织）创造机会时才引起问题。他们通过使用三聚体自转运粘附蛋白粘附在宿主细胞上来感染宿主。

由流感嗜血杆菌引起的自然获得性疾病似乎仅在人类中发生。在婴幼儿中，b型流感嗜血杆菌（Hib）引起菌血症 ，肺炎，会厌炎和急性细菌性脑膜炎 。有时会引起蜂窝组织炎，骨髓炎和感染性关节炎。这是新生儿感染的原因之一。

自1990年以来，由于在美国常规使用Hib偶联疫苗，儿童的侵袭性Hib疾病发病率已降至1.3/100,000。但是，在未广泛使用该疫苗的发展中国家，Hib仍是导致婴幼儿下呼吸道感染的主要原因。 未封装的流感嗜血杆菌菌株不受Hib疫苗的影响，并会引起儿童的耳部感染（中耳炎），眼部感染（结膜炎）和鼻窦炎 ，并与肺炎相关。

诊断

临床特征可能包括模仿病毒感染的上呼吸道感染的初始症状，通常与发烧有关，通常是低度的。这可能会在几天内发展到下呼吸道，其特征通常类似于喘息性支气管炎。 痰液可能难以排痰，并且颜色通常为灰色或乳白色。未经适当治疗，咳嗽可能会持续数周。许多病例是在出现对盘尼西林或第一代头孢菌素无反应的胸部感染后被诊断出来的。胸部X线检查可识别肺泡巩固。

流感嗜血杆菌的临床诊断通常通过细菌培养或乳胶颗粒凝集进行。 当从无菌体部位分离出生物体时，认为诊断已确认。 在这方面，从鼻咽腔或痰中培养的流感嗜血杆菌并不表示流感嗜血杆菌疾病，因为这些部位定居在无病个体中。但是，从脑脊液或血液中分离出的流感嗜血杆菌可能表明流感嗜血杆菌感染。

文化

流感嗜血杆菌的细菌培养是在琼脂平板上进行的，优选的是巧克力琼脂 ，并在37°C的富含CO2的培养箱中添加X（血红素）和V（ 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 ）因子。 血琼脂的生长只能通过其他细菌周围的卫星现象来实现。 流感嗜血杆菌的菌落表现为凸状，光滑，浅色，灰色或透明的菌落。

革兰氏染色和流感嗜血杆菌标本的显微镜观察将显示革兰氏阴性球菌 。可以使用过氧化氢酶和氧化酶测试进一步鉴定培养的生物，两者均应呈阳性。 需要进一步的血清学检测以区分荚膜多糖，并区分B型流感嗜血杆菌和未封装的物种。

尽管具有高度特异性，但流感嗜血杆菌的细菌培养仍缺乏敏感性。在样品采集之前使用抗生素可通过在可能的鉴定之前杀死细菌来大大降低分离率。除此之外，流感嗜血杆菌是一种极易培养的细菌，对培养程序的任何修改都会大大降低分离率。发展中国家实验室质量差，导致流感嗜血杆菌的隔离率很低 。

流感嗜血杆菌将在血琼脂平板上的金黄色葡萄球菌溶血区生长；金黄色葡萄球菌对细胞的溶血作用会释放其生长所需的因子V。 流感嗜血杆菌不会在金黄色葡萄球菌的溶血区域外生长，因为这些区域缺乏诸如V因子等营养物质。 菲尔德斯琼脂最适合隔离。 在Levinthal培养基中，荚膜菌株显示出独特的虹彩 。

乳胶颗粒凝集

与培养相比，乳胶颗粒凝集试验（LAT）是检测流感嗜血杆菌更灵敏的方法。因为该方法依赖于抗原而不是活细菌，所以使用抗生素前不会破坏结果。它还具有比培养方法快得多的好处。 但是，单独使用LAT不可能进行抗生素敏感性测试，因此必须进行平行培养。

分子方法

业已证明，聚合酶链反应（PCR）分析比LAT或培养测试更为灵敏，并且具有高度特异性。但是，PCR检测尚未在临床环境中成为常规方法。 逆流免疫电泳已被证明是一种有效的研究诊断方法，但在很大程度上已被PCR所取代。

与肺炎链球菌的相互作用

流感嗜血杆菌和肺炎链球菌均可在人的上呼吸道系统中发现。在一项体外竞争研究中，肺炎链球菌总是用过氧化氢攻击流感嗜血杆菌 ，并剥夺了存活的流感嗜血杆菌表面分子。

当两种细菌一起放入鼻腔中时，在2周内，只有流感嗜血杆菌得以幸存。 将其中一个单独放入鼻腔后，每个都可以幸免。 检查暴露于两种细菌的小鼠的上呼吸道组织后，发现大量嗜中性粒细胞（免疫细胞）。在仅接触一种物种的小鼠中，中性粒细胞不存在。实验室测试显示，暴露于死亡的流感嗜血杆菌的嗜中性粒细胞比未暴露的嗜中性粒细胞更具攻击性 。暴露于死的流感嗜血杆菌对活流感嗜血杆菌没有影响。

两种情况可能导致此响应：

• 当流感嗜血杆菌被肺炎链球菌攻击时，它发出免疫系统攻击肺炎链球菌的信号。
• 两种物种的组合触发了一个免疫系统应答，而这两个物种都不会单独引发这种应答。

目前尚不清楚为什么流感嗜血杆菌不受免疫反应的影响。

疾病

流感嗜血杆菌可引起呼吸道感染，包括肺炎，中耳炎，会厌（咽喉肿胀），眼部感染和血液感染，脑膜炎。 它还可能导致蜂窝织炎（皮肤感染）和感染性关节炎（关节发炎）。

治疗

严重并发症

HiB的严重并发症是脑损伤， 听力下降甚至死亡。

预防措施

自1990年代初以来，已有针对 B型流感嗜血杆菌的有效疫苗，建议将其用于5岁以下的儿童和无症状的患者。 世界卫生组织推荐一种五价疫苗 ，结合抗白喉 ，破伤风 ，百日咳 ，B型肝炎和希伯氏杆菌的疫苗。 关于这种五价疫苗相对于个别疫苗的有效性，尚无足够的证据。

Hib疫苗的总费用约为针对麻疹，小儿麻痹症，肺结核，白喉，破伤风和百日咳的疫苗总成本的七倍。 因此，截至2003年，发达国家的人口中有92％接种了Hib疫苗，而发展中国家的疫苗接种率为42％，最不发达国家的疫苗接种率仅为8％。

Hib疫苗不能与Hia，Hic，Hid，Hie或Hif等其他任何流感嗜血杆菌血清型提供交叉保护。已经开发出针对慢性支气管炎患者的不可分型流感嗜血杆菌 （NTHi）的口服疫苗，但尚未证明能有效减少COPD急性发作的次数和严重程度。

排序

流感嗜血杆菌是第一个对其整个基因组测序的自由生物。 由Craig Venter及其团队在基因组研究所完成， 该研究所是J. Craig Venter研究所的一部分。 之所以选择嗜血杆菌，是因为该项目的负责人之一，诺贝尔奖获得者汉密尔顿·史密斯 （ Hamilton Smith）从事了数十年的研究，并且能够提供高质量的DNA文库。 该基因组由一个圆环染色体中的1,830,140个碱基对DNA组成，其中包含1740个蛋白质编码基因，2个转移RNA基因和18个其他RNA基因。 使用的测序方法是全基因组shot弹枪 ，该方法在1995年完成并发表在《科学》上。

可能起到保护作用的作用

慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的气道中经常观察到未包封的流感嗜血杆菌 。COPD患者的痰液中也大量观察到嗜中性粒细胞。 中性粒细胞吞噬流感嗜血杆菌 ，从而激活氧化性呼吸爆发。然而，嗜中性粒细胞本身并未杀死细菌，而是杀死了嗜中性粒细胞（尽管这种氧化爆发可能会导致流感嗜血杆菌细胞中的DNA受损）。杀死细菌的现像似乎可以解释COPD感染的持续性。

rec1基因 （recA的同系物）中有缺陷的流感嗜血杆菌突变株对氧化剂过氧化氢杀伤非常敏感。这一发现表明， rec1表达对于氧化应激条件下的流感嗜血杆菌生存至关重要。 由于它是recA的同源物，因此rec1在重组DNA损伤修复中可能起关键作用。因此，流感嗜血杆菌可通过重组修复氧化性DNA损伤来保护其基因组免受宿主吞噬细胞产生的活性氧的影响。除了rec1 ，重组修复染色体的受损位点还需要第二个同源的未损伤DNA分子。个别的流感嗜血杆菌细胞能够通过转化过程吸收其他细胞的同源DNA。 流感嗜血杆菌的转化涉及至少15个基因产物，并可能是修复常驻染色体中DNA损伤的一种适应方法（如《 Transformation（genetics）#Transformation》中的建议，作为对DNA修复的适应方法 ）。

针对未封装的流感嗜血杆菌血清型的疫苗正在开发中。