棘蛋白

冠狀病毒的棘蛋白。原圖鏈接

棘蛋白（Spike protein），有稱「棘狀蛋白」，「刺突蛋白」，是病毒表面的一種蛋白質，亦是構成病毒表面突起物的東西。棘蛋白用途是與人體細胞接觸，讓細胞「打開門戶」讓病毒入侵的一種武器。冠狀病毒之所以稱為冠狀，也是因為其棘蛋白外表很像一個「小皇冠」而得命。

目錄

概述

棘蛋白（Spike protein），簡稱S蛋白。有些病毒除了具有包膜（envelope）外，還有包膜突起，包膜突起的化學本質大多為糖蛋白，規則地排列著，包膜表面囊膜具有突起物，稱棘蛋白，它可以促進病毒包膜與細胞膜融合侵入人體。

SARS冠狀病毒

棘蛋白入侵人體細胞方式

2002年11月爆發流行的傳染病SARS(severe acute respiratorysyndrome)，又稱嚴重急性呼吸道症候群，或稱傳染性非典型肺炎(atypicalpneumonia, 簡稱「非典」 )，它傳染性強，潛伏期短，進展快，死亡率高，是由 coronavirus, SARS-CoV引起的呼吸系統疾病。從SARS大規模爆發後，對於冠狀病毒的各項研究，如病原學、流行病學、病毒基因組結構、病毒蛋白的重組表達、臨床檢測、疫苗的研製、公共衛生管理學等等隨之展開。科學家利用低溫電子顯微鏡方式，發現新型冠狀病毒的棘蛋白構造與當年SARS的棘蛋白十分相似，但對細胞名為（ACE2血管收縮素轉化酶2）接觸器的親和力比較SARS棘蛋白強10至20倍，這意味新型冠狀病毒攻擊力較SARS病毒強得多。

冠狀病毒囊膜表面具有呈放射排列的纖突棘蛋白。這些棘蛋白有的是病毒的凝血素(能凝集紅細胞)，用於啟動病毒感染過程，具有誘生免疫保護作用以及中和抗體的能力。有的具有神經氨酸酶的活力，可促使病毒從宿主細胞上釋放。新冠肺炎與SARS冠狀病毒的棘蛋白都用同一方式入侵人體細胞。儘管因兩者蛋白質構造不同，導致對付SARS的藥物在應對新型冠狀病毒時無效，但研究為科學家指示方向，可有助加快疫苗及特效藥的研製。

美國德州大學奧斯汀分校（The University of Texas at Austin），率先全球在2020年2月19日發表新研究結果，公布新型冠狀病毒一個名為「棘蛋白」的蛋白質完整構造圖。

定義

棘蛋白（S蛋白）是一種大型的I型跨膜蛋白，對於禽類傳染性支氣管炎病毒（IBV），範圍為1,160個氨基酸；對於貓冠狀病毒 （FCoV），範圍為1,400個氨基酸。另外，該蛋白質高度糖基化，因為它含有21至35個N-糖基化位點。棘蛋白在病毒體表面組裝成三聚體，形成獨特的「電暈」或冠狀外觀，也就是我們常見的冠狀突起物。

所有CoV棘蛋白的胞外域在兩個域中共享相同的組織：一個名為S1的N末端域，負責受體結合，一個C末端的S2域負責融合。CoV多樣性反映在可變尖峰蛋白（S蛋白）中，可變尖峰蛋白已演變成受體相互作用以及對病毒細胞膜融合的各種環境觸發因素反應不同的形式。

據報導，新冠病毒可以通過與人ACE2受體相互作用來感染人呼吸道上皮細胞。 實際上，重組棘蛋白Spike蛋白可以與重組ACE2蛋白結合What's the deal with SARS-CoV-2's spike protein? 。

不同冠狀病毒的棘蛋白之間的顯著區別是在病毒體的組裝和胞吐過程中是否被切割。除某些例外，在大多數α 冠狀病毒和β 冠狀病毒SARS-CoV中 ，病毒體帶有未切割的刺突蛋白，而在某些β-和所有γ- 冠狀病毒中 ，發現該蛋白在S1和S2結構域之間裂解，通常被弗林蛋白酶（高林氏體）裂解-駐留宿主蛋白酶。 有趣的是，在β冠狀病毒小鼠肝炎病毒（MHV）物種中，不同的菌株（例如MHV-2和MHV-A59）顯示出不同的裂解要求。 這對其融合性具有重要影響。

解構

冠狀病毒病毒體結構中的棘蛋白

冠狀病毒刺突蛋白是I類融合蛋白。這類融合蛋白的特徵是α-螺旋捲曲螺旋結構的形成，該融合蛋白在其C-末端部分包含預測具有α-螺旋二級結構並形成捲曲螺旋的區域。 S2亞基是蛋白質中最保守的區域，而S1亞基即使在單個冠狀病毒的種間也有序列差異。 S1包含兩個子域，一個N末端域（NTD）和一個C末端域（CTD）。 兩者都能夠充當受體結合結構域（RBD），並結合各種蛋白質和糖。

冠狀病毒刺突蛋白在其S2結構域中包含兩個七肽重複序列，這是I類病毒融合蛋白的典型特徵。七肽重複序列包含一個重複的七肽abcdefg，其中a和d為疏水殘基，代表參與融合過程的捲曲螺旋的形成。對於SARS-CoV和MHV，HR的融合後結構已得到解決； 它們形成了特徵性的六螺旋束。通過突變關鍵殘基和使用HR2肽的抑制實驗，證實了MHV和SARS-CoV HR的功能作用。

SARS-CoV穗狀蛋白

SARS-CoV棘蛋白胞外域由S1和S2域組成。 S1結構域包含受體結合結構域，並負責識別並與宿主細胞受體結合。 負責融合的S2域包含推定的融合肽（藍色）和七肽重複序列HR1（橙色）和HR2（棕色）。 跨膜結構域以紫色表示。 切割位點用箭頭指示。

棘蛋白功能

冠狀病毒在自然界廣泛分佈，其人畜共患傳播可導致流行病。 在進入呼吸道或胃腸道後，這些病毒通過進入並感染管腔巨噬細胞和上皮細胞而建立自身。 這些病毒的細胞進入程序由結合細胞受體並介導病毒-細胞膜融合的病毒刺突（S）蛋白精心策劃。以SARS-CoV為例。 SARS-CoV的刺突蛋白（S蛋白）在病毒感染和發病機理中具有關鍵作用。 S1識別並結合宿主受體，並且S2中隨後的構象變化促進病毒包膜和宿主細胞膜之間的融合。

描繪S介導的膜融合事件的模型已擴展到S蛋白結構和功能的知識。在某種程度上，這些模型被認為是合理的，因為SARS和MHV S蛋白中的融合後6-HB構象非常類似於流感HA2，副粘病毒F2，伊波拉病毒GP2和HIV gp41的融合後形式。 與這些被更廣泛研究和充分理解的病毒融合蛋白類似，CoV S介導的膜融合過程通常如圖3所示。

CoV棘蛋白介導的膜融合

CoV刺突蛋白介導的膜融合。代表了膜融合過程中可能發生的S蛋白構象變化的幾個步驟。 第一步，受體結合，pH降低和/或S蛋白蛋白水解誘導S1與S2分離。 對於某些MHV，記錄了此步驟。 在第二步中，將融合肽（FP）插入宿主細胞膜中。 這是融合中間階段。 在第三階段，最接近病毒膜的S蛋白部分重新折疊到七肽重複序列1（HR1）核心上，形成六螺旋束（6-HB），這是S2蛋白的最終融合構型。

棘蛋白的疫苗和抗病毒治療

刺突蛋白（S蛋白）在受體結合和膜融合中的作用表明基於刺突蛋白的疫苗可以誘導抗體阻斷病毒結合和融合或中和病毒感染。 在SARS-CoV的所有結構蛋白中，刺突蛋白是主要抗原成分，負責誘導宿主免疫應答，中和抗體和/或抵抗病毒感染的保護性免疫。 因此，棘蛋白被選作冠狀病毒疫苗和抗病毒開發的重要靶標。

根據（星島日報報導）美國科研團隊首次繪製出新型冠狀病毒一個關鍵蛋白分子的3D結構，這種蛋白是開發疫苗、治療性抗體和藥物的關鍵靶點。研究成果週三發表在美國《科學》期刊網站。德州大學奧斯汀分校和美國國家衛生研究院的研究員，根據中國研究員提供的病毒基因組序列，利用冷凍電子顯微鏡重建了新冠病毒表面的刺突蛋白在原子尺度上的3D構造，分辨率達到零點三五納米。

研究發現，新冠病毒的棘蛋白結構與SARS冠狀病毒的棘蛋白結構非常相近，都將細胞表面的「血管緊張素轉化酶2（ACE2）」作為侵入細胞的關鍵受體。新冠病毒的刺突蛋白與ACE2的親和力是SARS病毒的10-20倍，這可能與新冠病毒更易於人際傳播有關。德州大學奧斯汀分校分子生物科學系副教授麥克萊倫說，他們已將這一結構的原子坐標數據發送給全球多家實驗室，其中多數來自中國。

麥克萊倫說，該成果可幫助研究人員展開三方面的工作，第一，展開潛在藥物篩查，發現可與這種棘蛋白結合併破壞其功能的小分子；第二，設計可以與棘蛋白結合併抑制其功能的新型蛋白分子或抗體；第三，設計出這種棘蛋白的變體，例如使其擁有更高穩定性，從而誘發更強的免疫反應，以加快疫苗開發。

特徵分析

MERS中東呼吸道症候群病毒

1. 2012年以來中東呼吸症候群病毒流行以來，棘蛋白氨基酸序列呈現出一定的地域性特點，其中來自法國的人源棘蛋白序列之間的同源性為99.70%～100%，來自阿拉伯聯合大公國的棘蛋白序列之間的同源性為99.63%～100%，來自2014年阿拉伯聯合大公國的棘蛋白序列在同一進化樹分枝上。
2. 來自沙烏地阿拉伯的人源棘蛋白序列未表現出時間上的差異，2013、2014和2015年分離株棘蛋白的同源性為99.63%～100%，但是來自沙烏地阿拉伯的棘蛋白與來自法國和阿拉伯聯合大公國的棘蛋白區別明顯；在進化樹上，來自沙烏地阿拉伯的呼吸綜合症病毒棘蛋白氨基酸序列並沒有完全聚在相同的進化分枝上，而是分散在相對集中的不同分枝上。
3. 2014年3、5、6月來自美國的3條棘蛋白序列之間的同源性為99.70%～99.85%低於和來自沙烏地阿拉伯的人源棘蛋白之間的同源性（99.70%～100%）。
4. 不同宿主間來源株的棘蛋白序列之間無明顯區別，其中單峰駝來源的棘蛋白序列間的同源性為98.15%～100%，其與人源棘蛋白序列之間的同源性為99.56%～100%，單峰駝源的棘蛋白序列在進化樹上分散在沙烏地阿拉伯人源棘蛋白分枝上。
5. 英格蘭分離株棘蛋白之間的同源性為99.70%～99.933%，低於和分離較晚的幾條源於沙烏地阿拉伯的人源棘蛋白之間的同源性（100%），而與分離較早的來自沙烏地阿拉伯的棘蛋白氨基酸序列的同源性較低 （99.78%～99.93%），且分散在不同的分枝上。
6. 來源於韓國分離株的一棘蛋白與其他棘蛋白之間的同源性最高為99.78%，處於單獨分支上。
7. 來自中國分離株的棘蛋白序列與來自英格蘭以及沙烏地阿拉伯部分人源棘蛋白蛋白序列同源性為100%。
8. 地區間中東呼吸綜合症病毒棘蛋白的同源性很高，達98.15%～100%，說明棘蛋白氨基酸序列非常保守。流行的中東呼吸綜合症冠狀病毒在同一地域內有多種不同的病毒株流行，多地可能同時存在中東呼吸症候群流行，也同時存在地區間輸入性快速傳播；同一地區不同年份病毒的棘蛋白變異不明顯，不同宿主間的病毒棘蛋白序列無顯著差別。

Coronavirus SARS-CoV-2 structure

Coronavirus spike proteins冠狀病毒棘蛋白(刺突蛋白)

Viral Counterpoint of the Coronavirus Spike Protein冠狀病毒穗蛋白的病毒對立面