新型隐球菌

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新型隐球菌又名溶组织酵母菌，是土壤，鸽类，牛乳、水果等的腐生菌，也可存在人口腔中，可侵犯人和动物，一般为外源性感染，但也可能为内源性感染，对人类而言，它通常是条件致病菌。本菌大多由呼吸道转入，在肺部引起轻度炎症，或隐性传染。亦可由破损皮肤及肠道传入。当机体免疫功能下降时可向全身播散，主要侵犯中枢神经系统，发生真菌性脑膜炎、脑炎、脑肉芽肿等，此外可侵入骨骼、肌肉、淋巴结、皮肤粘膜引起慢性炎症和脓肿。

目录

简介

本菌在组织液或培养物中呈较大球形，直径可达5-20um，菌体周围有肥厚的荚膜，折光性强，一般染料不易着色难以发现，称隐球菌，用墨汁阴性显影法镜检，可见到透明荚膜包裹着菌细胞，菌细胞常有出芽，但不生成假菌丝。

在沙保氏琼脂及血琼脂培养基上，病原性隐球菌在25及37℃可生长，而非病原性隐球菌在37℃不能繁殖。培养数日后生成酵母型菌落，初呈白色，1周后转淡黄或棕黄、湿润粘稠，状似胶汁。本菌能分解尿素，以此与酵母菌和念珠菌鉴别。

新型隐球菌 (Cryptococcus neoformans) 能引起隐球菌病 (cryptococcosis) 及隐球菌脑膜炎 (cryptococcal meningitis)，在世界各地均有散发性病例。新型隐球菌病是一种常见伺机性霉菌感染症，在正常健康成人或是免疫功能低下的病患均可发现，其中大部分病患都具有潜在性疾病，如恶性淋巴瘤、类肉瘤、其他肿瘤、器官移植或长期接受类固醇治疗的病人为本病的高危险群。

临床症状

新型隐球菌脑膜炎属亚急性或慢性脑膜炎，潜伏期可长达数周甚至数月之久 (一至六个月)。隐球菌感染通常进展缓慢，临床症状涵盖的范围广泛，从没有症状或症状轻微至全身性症状或严重神经症状，或甚至死亡都有可能。大约 60 ~ 80% 的病患有头痛与发烧的症状，常伴随着头晕，不到三分之一的患者会表现出典型脑膜炎的症状，也因为症状无特异性，常被误判为感冒来诊疗。

随着病情的演进，可能出现颅内压的上升的情形，患者会有意识不清、视力模糊、颅神经麻痹、恶心、呕吐，也可能有记忆力受损、视力模糊、倦怠、颈部僵硬等，严重时还会有癫痫的发生。在免疫功能低下的病患可表现出急性发病的症状，常以发热、头痛、恶心、呕吐为主要症状。但艾滋病患感染隐球菌则可表现出严重的进行性肺炎，伴有急性呼吸困难，其肺部X光片显示类似肺孢子虫感染。弥散性皮肤症状可发生于任何被感染者，引起脓疱丘疹样小结 (或溃疡)、传染性软疣或基底细胞癌等。

以下则依发病部位来区分症状：

1. 中枢神经系统隐球菌病：隐球菌对神经有亲和性，最易引起中枢神经系统感染，特别是隐球菌性脑膜炎。初起常有间歇性头痛，后转为持续性，且症状加剧。临床表现为颈部强直，并因视神经乳头水肿和视网膜渗出而出现视觉障碍、眼球震颤及瞳孔扩大等。常有厌食、体重下降、吞咽困难。脑脊髓液压会增高，患者呈半昏迷状态，偶有癫痫发作。病程持续数月至数年。此病预后不佳，未经治疗在 6 个月内大多死亡，死亡率达 30 ~ 60%，治愈后可能有后遗症，免疫缺乏病患即使治疗后死亡率仍高。
3. 肺隐球菌病：若为原发性肺部病变通常无症状，呈自限性，具有正常免疫功能的患者，单一的肺部病变有时可自愈而不发生播散，甚至不需要进行药物治疗。少数病患在左肺下部有直径 2 ~ 7 cm 结节，也可以引起弥散性肺炎浸润或广泛的支气管周围浸润。
5. 皮肤隐球菌病：常伴有全身性感染，起初为痤疮样脓疡，坏死后形成圆形小溃疡，内有棕红色脓液。也有的初时为硬丘疹，而后转变为溃疡或脓疱。黏膜损害常由血行播散而来，或来自皮肤破损，可变成结节、肉芽肿或慢性溃疡。
7. 骨隐球菌病：约 10% 的隐球菌病有骨骼损害，常伴疼痛、肿胀等，有时可达数月之久。
9. 隐球菌性脑炎：症状多为脑水肿引起，通常无特异性，包括头痛、视觉模糊、精神错乱、抑郁、烦躁不安以及其他行为变化，除眼睛或面部麻痹外，也可能导致失明。

流行病学

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据国际统计，隐球菌性脑膜炎死亡率为 40 ~ 65%，病残率 20%，复发率 30%。愈后不良，未经治疗大多死亡。免疫功能低者即使有治疗，死亡率仍高。新型隐球菌侵入肺部是感染的第一步，临床上隐球菌病的主要表现为隐球菌脑膜炎，本病之症状常呈进行性加剧，未经治疗者常在数月内死亡，平均病程约为 6 个月，偶可见几年内病情反复缓解和加重者。病人大多预后不良，但极少数的患者也可自愈。

霉菌性脑膜炎中以新型隐球菌的感染最为常见。一般而言，当宿主免疫力下降时较容易被新型隐球菌感染，如后天免疫缺乏症候群、恶性肿瘤、或是接受器官移植、长期使用类固醇、糖尿病、肝硬化或是白血球减少的病人都有较大机会感染到此菌。在台湾，因感染隐球菌而造成的死亡率约有 30%，肺隐球菌病较少见。依过去经验，人们常把养鸽子和隐球菌脑膜炎联想在一起。不过，最近科学家们的研究显示，从鸟粪中所找到的隐球菌主要是感染免疫力缺乏的病人，而免疫力健全的人较不易受到感染。因此，一般养鸽或接触到鸽粪的人，事实上并不太容易受到感染，民众不需太过忧虑。

生长速度

生长速度快，3天内成熟。

菌落形态

菌落呈扁平或轾微堆砌状，有光泽、潮湿并且通常呈黏液状，边缘光滑。颜色起初为奶油色，后变为浅褐色。通常在25℃与37℃均可良好生长，而该属中某些种在37℃下不生长或生长不佳。在鸟食琼脂或类似琼脂上可生成褐色菌落。

镜下形态

在玉米-吐温80琼脂上，25℃培养72h，菌体(直径4~8μm)呈圆形、黑色边缘、出芽。通常见不到菌丝。在玉米-吐温80上生长的酵母菌之间因荚膜物质而呈现间隙可以看到荚膜。用印度墨汁染色法能最好地显示荚膜。在1%的蛋白胨溶液中，荚膜物质可增加。新型隐球菌的某些菌株以及其他隐球菌在体外可能不会产生明显的荚膜

致病性

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引起隐球菌病，一种亚急性或慢性的感染，最常侵犯中枢神经系统组织，但是偶尔也可导致皮肤、骨骼、肺或其他内脏器官的病变。新型隐球菌引起的脑膜炎在艾滋病患者中非常常见。除格特隐球菌外。通常认为该属的其他种是不致病的，只是偶尔会引起严重免疫抑制状态患者致病。自然环境中最常见的新型隐球菌的来源是鸽子粪便

传染途径

实验检查从脑脊液中可见圆形厚壁并围以厚荚膜的酵母样细胞。在沙保氏培养基上形成棕黄色粘液样菌落。脑内或腹腔注射小白鼠可导致死亡。用血清学方法检出隐球菌荚膜多糖抗原，对该病诊断可提供重要帮助，在已确诊的隐球菌脑膜炎患者，94%CSF和70%血清标本中可检出该菌抗原。

预防本菌感染，除应增强机体免疫力外，避免创口感染土壤及鸟粪等。治疗药物可用碘化钾或碘化钠，大蒜精、二性霉素B，亦可二性霉素B与5-氟胞嘧啶联合应用，慢性肺损害或骨病损则可辅以外科切除。

分布情况

广泛分布于自然界及动物体内如鸽的肠道，正常人体的体表、口腔、粪便中也可以分离到此菌。为单细胞真菌，圆形或卵网形。因一般染色不被着色难以发现，故称隐球菌。用墨汁负染后镜检，在黑色背景中可见透亮菌体，并可见肥厚、透明的荚膜。

当机体免疫力下降时，新型隐球菌主要经呼吸道侵入机体，引起肺部感染，若进入血流，易侵袭中枢神经系统，导致隐球菌性脑膜炎。

临床诊断方法

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临床上有五种检查方式可以使用，可以明确的判断是否为新型隐球菌的感染。

1. 是脑脊髓液的镜检与生化检查；
3. 是霉菌培养；
5. 是新型隐球菌抗原侦测 利用乳胶凝集试验 latex agglutination test)；
7. 是胸部X光检查；
9. 是病理组织切片检查。分述如下：

• 脑脊髓液的镜检与生化检查:脑脊液内白血球细胞数上升，淋巴球可能正常或增多，蛋白质上升，葡萄糖正常或偏低，约有65 ~ 75% 的患者非艾滋病脑脊髓液葡萄糖小于 50 mg/dL，脑脊液离心沉淀后涂片做革兰氏染色，可见革兰氏阳性大型卵圆形菌体，若加做 India ink 染色可见大型夹膜的酵母菌，此法之检出率约为 70﹪。新型隐球菌于墨汁背景染色下，可观察到大型荚膜
• 霉菌培养:常规检查未发现隐球菌者，可操作真菌培养，其缺点为耗时。此法乃采取病患的尿液、血液、粪便、唾液、脑脊髓液、骨髓等进行隐球菌培养，通常2 ~ 4天，最迟10天可培出隐球菌菌落。培养检体中以脑脊液、痰和尿液之培养率最高，血液培养在重度感染病例 (特别是伴有艾滋病时) 可出现阳性。伴有脑膜炎的弥漫性隐球菌病，可从尿中培养出新型隐球菌。有时虽然已成功治疗中枢神经系统的感染，但前列腺的感染仍可能持续存在 (潜伏)。
• 隐球菌抗原试验:此法采用抗原乳胶凝集试验，较为快速且可靠。约有83 ~ 100% 的隐球菌脑膜炎患者，其血液或脑脊髓液可检验出隐球菌荚膜之多糖体抗原，抗原效价高于1:4X就应怀疑有隐球菌的感染，但高于1：8X时较具特异性。因为当血中存在类风湿因子时，可能测出小于1：8X之伪阳性。大部分病患经过抗霉菌药物治疗后抗原浓度会下降，甚至恢复正常。但是艾滋病患清除抗原能力不佳，可能仍维持高效价。
• 胸部X光检查:此为非专一性的检查，影像呈现多样性，可能有类似肺炎、肺癌、肺结核之表现。很多病例被误诊为肺癌，死后解剖才证实隐球菌感染。因此隐球菌性脑膜炎很难用X光、断层扫瞄来确诊。
• 组织活体切片:利用HE stain、wright's stain、periodic acid-Schiff (PAS) 、Mayer’s mucicarmine stain直接找出隐球菌。隐球菌荚膜外围围有巨噬细胞、巨细胞、浆细胞、淋巴球细胞等。

预防

对人和动物而言，含菌的鸽粪是主要感染来源，防止鸽子和其排泄物对四周环境的污染，鸽舍用强碱消毒污染，保持清洁卫生，并谨慎处理鸽子的排泄物。

视频

新型隐球菌脑炎——郭亚培

视频

微生物检验教学视频系列之隐球菌墨汁染色