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注射用利培酮缓释微球国内首个抗精神分裂症长效制剂注射用利培酮缓释微球（Ⅱ）-慢性精神分裂症，精神分裂症属于慢性迁延性疾病，治疗周期长，长期口服药物治疗依从性差，导致疾病频繁复发，严重影响治疗效果，维持治疗成为保证疗效和预防复发的关键。长效抗精神病药给药间隔较长，无需每天用药，可减少患者漏服和过量服药的风险，且长效制剂在体内的血药浓度平稳，即便未能按时给药，其血药浓度下降也很缓慢，不致病情立即复发。

长效制剂的研发和生产难度很大、技术壁垒高，该技术主要被少数几家跨国公司掌握。国内已上市的第二代抗精神分裂症长效制剂仅有3个（恒德®、善思达®和善妥达®），均为进口制剂，价格昂贵，严重影响了药物的临床可及性。山东绿叶制药有限公司长期致力于长效制剂、药用高端辅料的研发，历经十年研发，突破国际技术壁垒，建成了国际领先的微球制剂平台，自主研发了一系列微球制剂。注射用利培酮缓释微球（Ⅱ）（商品名：瑞欣妥®）为国内首个研发且唯一被获批上市的第二代抗精神分裂症长效制剂，适用于急性和慢性精神分裂症的治疗，注册分类为2类新药（改良型新药）。本品通过制剂创新，相较于其它进口抗精神分裂症长效制剂，具有明显的临床优势。

恒德®，首次给药后有3周药物释放迟滞期，患者需同时口服3周利培酮片剂方能达到治疗效果。瑞欣妥®无释放迟滞期，肌注后即可释放药物，起效快，并维持3-4周，无需口服补充，对于急性期发作，依从性和配合度不好的患者，快速达到治疗浓度，控制急性期症状。且使用简便，患者、临床医生接受度大幅提高。此外，瑞欣妥®末次停药后药物浓度在体内滞留时间短于恒德®，也有利于后期调整给药方案。

对于急性期发作的患者，帕利哌酮长效制剂给药间隔过长，不利于医生及时对患者进行后续随访，不能根据病情及时调整给药剂量，从而存在治疗效果不佳，病情恶化不能及早控制的风险。瑞欣妥®两周给药一次，可以弥补上述缺陷。

瑞欣妥®因其独特的制剂优势，国家药典委员会批准独立的通用名[利培酮微球（II）]，以区别于进口已上市制剂。瑞欣妥®的上市，标志着我国在抗精神分裂症长效制剂技术的重大突破，打破了发达国家在这一高端制剂领域的技术垄断，解决了国产药物可及性和可支付性的问题，开创了国产长效精神制剂在精神疾病领域应用的先河。

案例关键词：精神分裂症、注射用利培酮缓释微球、抗精神分裂症长效制剂

研发背景、设计、历程及相关新技术应用情况

精神分裂症属于慢性迁延性疾病，治疗周期长，长期口服药物治疗依从性差导致疾病频繁复发，严重影响治疗效果，维持治疗成为保证疗效和预防复发的关键。针对疾病的特点和治疗的需要，美国精神病学协会《精神分裂症治疗指南》于1997年就提出：需要一种具备长效和非典型抗精神病药两者优点的药物。长效非典型抗精神病药注射剂给药间隔较长，无需每天用药，患者更易于接受以及降低病耻感，也可减少患者漏服和过量服药的风险。长效制剂在体内的血药浓度平稳，即便未能按时给药，其血药浓度下降也很缓慢，不至病情立即复发。尤其对于急性期精神分裂症患者，相较口服制剂，长效制剂提供了依从性更好和更加便利的治疗手段。国内已上市的第二代抗精神分裂症长效制剂仅有3个（恒德®、善思达®和善妥达®），均为进口制剂。瑞欣妥®为国内首个研发的第二代抗精神分裂症长效制剂，已完成的临床研究证明，瑞欣妥®与恒德®的总活性成分在稳态下一个给药间隔内的暴露程度具有生物等效性，适用于急性和慢性精神分裂症的治疗。

研发设计及历程

瑞欣妥®同时在中国和美国申报上市，中美采用同样的临床开发策略，均开展了瑞欣妥®单次药代动力学研究和相对生物利用度研究，并采用群体药代动力学模型进行临床给药方案以及给药时间窗的模拟，以确定说明书的临床用药方案。完成了临床试验及群体药动学研究后，于2019年向CDE提交了新药上市申请，并根据群体药动学研究的结果确定了瑞欣妥®独特的的临床用药方案，于2021年1月获批在中国上市。

技术特色

注射用微球制剂的研发、生产难度大、技术壁垒高，该技术主要被少数几家跨国公司掌握，如美国Johnson & Johnson、美国Alkermes、日本武田、德国Debiopharm等。尽管微球制剂已上市30多年，目前全球市场仍然以原研药为主，美国至今尚无仿制药获批；日本仅批准了亮丙瑞林微球的仿制药；中国批准了2家中国公司的亮丙瑞林微球仿制药，但尚未通过一致性评价；其他中国上市的缓释微球制剂均为进口药。微球制剂的中国市场被国外公司所垄断，药品价格高企，严重影响了药品的可及性。

山东绿叶制药有限公司拥有国家科技部批准的“长效和靶向制剂国家重点实验室”，以创新药物制剂的研究为目标，长期致力于长效注射微球、药用高端辅料的研发，历经十年研发，突破发达国际技术壁垒，建成了国际领先的微球制剂平台，自主研发了一系列微球制剂，成为世界上拥有微球制剂产品线最多的公司，今后几年会有多款微球制剂品种陆续上市。

瑞欣妥®是中国首个国产改良型长效注射缓释微球制剂。