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白塞病 白塞病（Betch’s disease，BD）是一种全身慢性疾病，基本病理改变为血管炎。临床以复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、皮肤和眼部病变最为常见，但全身各脏器均可受累。白塞病又称丝绸之路病，因为这一疾病在日本、中国、土耳其、伊朗等地的发病率较高，发病范围与古代丝绸之路的线路基本吻合。该病虽较为罕见，但容易导致全身各个系统的病变，严重的会致人完全失明、脑萎缩甚至死亡。
基本简介
白塞病是一种全身性免疫系统疾病，可侵害人体多个器官，包括口腔、皮肤、关节肌肉、眼睛、血管、心脏、肺和神经系统等，主要表现为反复口腔和会阴部溃疡、皮疹、下肢结节红斑、眼部虹膜炎、食道溃疡、小肠或结肠溃疡及关节肿痛等，需要规律的药物治疗，包括各种调节免疫的药物，不治疗则预后不好，严重者危及生命。 该病的早期症状主要是反复口腔溃疡、生殖器溃疡、眼睛发炎、关节疼痛、皮疹等，一般的口腔溃疡只要休息好多吃些水果和蔬菜就能自愈。如果发现口腔溃疡一直反复，一个月内复发好几次就要当心了。在反复口腔溃疡的同时如果还伴有关节疼痛、眼睛发炎等症状，建议最好到医院风湿科检查是否患上该病，以免耽误治疗时机，造成不可挽回的损伤。
症状体征
主要指征 ①反复发作的阿弗他口腔黏膜溃疡； ②皮肤结节样红斑、皮下栓塞性静脉炎、毛囊炎样皮疹、皮肤对刺激过敏； ③生殖器溃疡； ④反复发生的前房积脓性虹膜睫状体炎及(或)脉络膜视网膜炎。 次要指征 ①关节红肿疼痛；②消化道病变；③附睾炎；④栓塞性血管病、动脉瘤；⑤中枢神经系统病(脑干综合征、脑膜脑炎综合征等)。 在病程经过中，以上4项指征全部出现者称为完全型；出现其中3项，或虽无3项，但有复发性前房积脓性虹膜睫状体炎、坏死性视网膜血管炎伴有口腔黏膜溃疡等另一项指征者，称为不完全型。 所有Behcet病患者中，有眼病变者约70%～85%。以眼病变为主要表现者，称眼型Behcet病。眼病变中虽复发性前房积脓性虹膜睫状体炎为经典表现，但以脉络膜视网膜血管炎为主症者也并不少见，有时因眼球前段炎症而被忽略。 眼病变一般发生于其他器官炎症之后1、2年，也有首先出现者。因眼病就诊的患者，除畏光、流泪、疼痛、视力下降等症状外，尚有睫状充血、灰白色KP；较稀薄的前房积脓，可随体位转变而缓慢改变其液平面，亦可在无睫状充血等情况下突然出现，并能自发消失；虹膜后粘连、晶状体瞳孔领被色素或渗出物遮盖等体征。少数病例还可见到虹膜角膜角的圆形黑色沉着物。如果眼底能窥见，则有玻璃体混浊，尤其下方灰白色疏松的团块状混浊；脉络膜视网膜渗出、出血、视网膜血管充盈迂曲，甚至表现主干或分支静脉阻塞等；视盘充血水肿，边缘出血等也时有发现。FFA可见广泛的脉络膜视网膜及视盘周围荧光渗漏，也可因毛细血管阻塞而出现无灌注区，因FFA能诱发静脉炎症反应，非不得已时尽量避免此项检查。 眼部炎症常因治疗或自行缓解而减轻，但不能完全静止。易反复发作，发作有一定的周期性。每发作一次，病情加重一次。如此顽固迁延，往往长达数年之久，甚至在20年以上。终因继发性青光眼、并发性白内障、视神经萎缩等而失明或因眼球遭受严重损害致眼球萎缩。自眼病出现至视力丧失一般不超过5年，平均3.36年。除葡萄膜视网膜炎症及由此继发的种种眼内病变外，有时还可见浅层巩膜炎。 眼以外的常见病变有： 1.反复发作的口腔黏膜溃疡 好发于口唇、颊部黏膜及舌面。溃疡初起为红色略高起的斑点，1～2天内变成圆形或类圆形浅溃疡，有清楚的红色边缘，表面有白色或黄白色假膜覆盖，为2～12mm。溃疡一般在7～10天愈合，大多不留瘢痕。 2.反复发作的皮肤结节样红斑 多见于上下肢、颈部及面部。红斑轻度隆起，有皮下硬结及压痛。10～14天趋于消失，消失处遗留色素沉着。皮肤病变的另一特点是对针刺等刺激非常敏感。在针刺或划痕处皮肤出现红肿硬结，甚至形成脓疱。 3.反复发作的生殖器溃疡 好发于阴囊、阴茎、阴唇，亦可发生于阴道及肛门周围。溃疡比口腔黏膜溃疡要深，愈合后留有瘢痕。 4.反复发作的多关节炎 最多见于膝关节，踝、肘、腕关节次之。关节红肿疼痛，大多为非对称性。 此外，全身大、中、小血管炎症，特别是四肢浅或深层血栓性静脉炎；消化道与中枢神经系统病变有时也可出现。
用药治疗
眼局部按葡萄膜炎常规处理。糖皮质激素局部给药，如0.5% 地塞米松眼水频频点眼，睡前加用其眼膏。全身给药以口服为宜，尽量避免静脉给药。原则上应大剂量短期使用，缓解后递减渐停。与免疫抑制药联合应用，不仅可以增进疗效，而且还能减少各自的剂量和副作用。 关于免疫抑制药的选择意见不一。在环磷酰胺(cyclophoshpamid)、硫唑嘌呤(azathioprine)、苯丁酸氮芥(瘤可宁，chlorambucil)等烷化剂免疫抑制药中，以苯丁酸氮芥疗效最佳。开始日剂量为0.1～0.15mg/(kg·d)，持续5～6个月，或在炎症控制3～4个月后逐渐减量，最后减至2mg/d的维持量。整个疗程在1年以上。用药期间应定期检查血象，若白细胞总数急剧减少，或眼底出现视盘水肿、视网膜出血等不良反应时应停用。另外，瘤可宁可引起不育症，用药前应获得患者及其家属同意。肾功能不良者禁用。日本学者对环孢素的评价较高，认为近年来重症病例之所以减少，与环孢素普遍应用有关。但也必须注意其毒副作用，肝、肾功能不良、降压药不能控制的高血压、妊娠期患者，均属禁忌，此外，环孢素A易于引起神经系统损害，因此对神经型Behcet病或有神经精神病史者，亦不宜应用。 免疫调节药左旋咪唑(levamisole)对口腔黏膜溃疡、白细胞趋化因子抑制剂、秋水仙碱对皮肤结节样红斑各具特点。对伴有这些眼以外病变的患者，可选择使用。 本病多器官损害的病理基础是血管周围炎及血管内膜炎。实验室检查纤维蛋白溶解活性下降，凝血功能亢进，血液中免疫复合物增高，容易发生脉络膜血管及视网膜静脉血管阻塞等。因此，纤维溶解酶原激活剂、血小板凝集抑制剂等，视病情需要给药；无效时试行血浆置换疗法(plasmapheresis)。 由本病所致的视盘、视网膜新生血管以及视网膜静脉或毛细血管阻塞是否可做光凝治疗，玻璃体积血与严重炎症渗出时是否可作玻璃体切割术等问题，学者们有意见分歧，目前尚无定论。
饮食保健
以清淡为宜，少量多餐，花样多变，高热量、高蛋白、高维生素易消化无渣流质饮食，少食辛辣刺激性的食物。在口腔溃疡期给予流质饮食，如牛奶、肉汤等，避免过硬、过热及刺激性食物，以免损伤或加重口腔溃疡而引起疼痛，应鼓励患者少量慢食，增加营养，增强体质，促进恢复。
病理病因
本病属于免疫功能紊乱性疾病，属于血管炎的一种。患者对于自身器官组织的免疫反应亢进，对外界病原体的免疫反应减弱。确切病因不明。现有资料认为环境污染与遗传因素与本病的发生和发展相关。 1.环境因素 (1)微生物感染：单纯疱疹病毒、丙型肝炎病毒、链球菌sanguis、结核杆菌均被疑为可能的病因，然无确切证据。有人认为热休克蛋白(heat shock protein，HSP)，一种真核生物进化过程中保留的极为保守而广泛存在的分子，它们在热度、与自由基接触、缺氧、主要营养成分缺乏的刺激下可以由细菌或宿主细胞产生。细菌产生的HSP可以刺激病人的T淋巴细胞。 (2)地理：本病患病率高的人群都位于一个特点的地区，横跨亚洲，属当年东西方商业交流的路途。而且同为土耳其人，移居德国后的患病者较欧洲部分的土耳其人低5倍，较亚洲部分的土耳其人低18倍。移居夏威夷后的日本人其患病率低于日本本土者。这些都提示一个未知的与地理环境有关的因素在起作用。 (3)种族：西方白种人的患病率明显较中东人及黄种人为低。在伊朗境内的土耳其族患病率明显高于该国的其他民族。伊朗另一少数民族来自古老的稚利安族(白人种族)，罕见BD。 2.遗传因素 (1)家系调查：BD有家族史者在日本为2%～3%，在土耳其及其他中东国家为8%～34%，大部分为一级亲属。土耳其有报道患者的同胞患病的危险因子达11.4～52.5。说明BD有遗传的倾向。 (2)遗传基因： ①HLA-B5(B51)：各国均报道了BD与HLA-B5(B51)有密切相关性。在亚洲具此基因的BD患者达81%，日本达55%，对照人群10%～15%，相对危险性6.7。欧洲10个国家BD者的HLA-B5的阳性率为25%～79%，而各自的对照组为3%～28%，相对危险性1.5～10.9。在我国BD患者的HLA-B频率为37.5%。许多人认为HLA-B*5101(B5的亚型)具有贝赫切特病基因的决定簇(即DAIXXXXXF)，它可能起自身抗原的作用。在有严重内脏病变和眼病的BD，HLA-B5(B51)的阳性率较无内脏病变和眼病者为高，因此它也被认为与BD疾病的严重性相关。 ②MIC：本基因位于第6染色体HLA-B位点与TNF位点之间，靠近B位点，有亚型A与B。MIC A与BD有关。MIC A在BD中较对照人群明显升高(前者为74.0%，后者为45.6%)。但有人以为MIC A与B51有很强的连锁，且其异质性低，因此不像是一个与BD相关的主要基因。MIC A主要由内皮细胞及纤维细胞表达，它刺激T淋巴细胞和NK细胞的活化，因此BD的血管损伤可能与它有关。
疾病诊断
本病需与Reiter综合征、Stevens-Johnson综合征鉴别。二者均可发生前部葡萄膜炎或结、角膜等眼部炎症，亦可有口腔、生殖器溃疡及皮肤红斑、关节炎等与本病相似的全身病变。但Reiter综合征无眼底改变；踝及骶髂关节X线摄片有关节损坏；并常有慢性前列腺炎。Stevens-Johnson综合征亦无眼球后节炎症；皮肤、黏膜主要为大疱性病变；且多数病例有高热、剧烈干咳等呼吸道症状，与本病不同。 检查方法 实验室检查 1.皮肤刺激试验 前臂屈面皮内注射生理盐水0.1ml，48h出现直径大于2mm红色硬结或小脓疱、小丘疹者为阳性，提示中性白细胞趋化性增强，阳性率约40%。 2.C-反应蛋白(CRP)测定 CRP在眼部炎症发作前后均有升高，特别是在发作前不久最明显；CRP增高同时有中性粒细胞数值增多者，1周内眼病发作的阳性率达86.1%，因此认为测定CRP对预测眼部炎症发作有一定价值。 3.红细胞沉降速度及白细胞分类 本病发病时，血沉明显加快。中性粒细胞比值亦显著增高。 4.病理学检查 所有受害器官的基本病理改变为血管炎。大多为渗出性，少数为增生性，或两者兼而有之。急性渗出性病变表现为管腔充血、血栓形成，管壁及其周围组织纤维蛋白样变性，并有中性粒细胞浸润和红细胞外溢。中性粒细胞核常破碎成核尘。有明显的水肿、纤维素渗出、脓肿形成。增生性病理所见也无例外 5.有条件或必要时，还可做血清纤维蛋白溶解系统和免疫遗传学方面(6号染色体短臂)检查。 其他辅助检查 1.眼部检查 裂隙检查可以发现特征性的前房积脓，但出现率仅为40%，眼底镜检查可见下方玻璃体内雪球混浊，此体征相对常见。 2.荧光素眼底血管造影检查 对诊断有很大帮助。Behcet病性葡萄膜炎典型地表现为视网膜血管炎，荧光素眼底血管造影检查对评价视网膜血管改变有重要价值。它可发现临床上无任何视网膜、视网膜血管改变的视网膜血管炎，可以动态评价视网膜炎和视网膜血管炎的变化和药物治疗作用，可以监测炎症对视网膜血管和视盘血管损害的范围及其程度。 Behcet病性葡萄膜炎的荧光素眼底血管造影检查可发现以下多种改变： (1)弥漫性的视网膜毛细血管渗漏、视盘血管渗漏和受累大血管的渗漏。 (2)后期视网膜血管壁染色。 (3)视网膜毛细血管闭塞、无灌注区、侧支循环形成和视网膜新生血管。 (4)黄斑囊样水肿、黄斑裂孔、视网膜前膜。 除视网膜改变外，荧光素虹膜血管造影还可发现虹膜血管有荧光素渗漏，提示血-房水屏障功能遭到破坏。
并发症状
可造成失明，角膜溃疡，视网膜血管炎，球后视神经炎，可发生眼底出血，玻璃体混浊，青光眼；神经系统损害可发生意识障碍、精神异常、癫痫、感觉障碍等；心血管病变可至动、静脉阻塞，发生动脉瘤和静脉曲张，大动脉受累时表现为无脉症；消化道受累可发生溃疡，穿孔；肺部可发生支气管瘘或肺梗死等并发症。
预后情况
1.口腔溃疡有自限性，多于2周左右愈合；反复发作性，每年至少发作3次以上；继发性病变实质为血管BD，预后较好。 2.眼部损害占50%～85%，男性一般较易受累，症状严重，预后差。脉络膜视网膜炎、球后视神经炎、眼底出血或眼底动静脉炎、视神经萎缩、玻璃体病变，可导致视力严重下降甚至失明。 3.常继发于大动脉阻塞、动脉瘤、出血等，若有实质损害，多局限于病变动脉的供血区。 4.神经BD约占BD患者的20%。原发性实质病变是真正的神经BD，预后差。继发性病变实质为血管BD，预后较好。 5.消化道损害占8.4%～27.5%。溃疡单发或多发，平均直径为2.7cm，可并发穿孔或出血，大多数病人在切除后易复发。 6.肺部损害可因动脉瘤破裂出血及肺脓肿形成造成死亡。
发病机制
BD发病机制涉及细胞免疫和体液免疫。 1.细胞免疫 (1)活化的T细胞出现在患者的局部组织和周围血中，其中CD4和CD8均有增多，γδT细胞也增多。各个患者T细胞受体TCRβ株升高不一致，即TCRVβ呈多态性，说明T细胞升高是由多种不同抗原促发的。由于周围血中IL-2和IFNβ是增高的，Th2分泌的细胞因子IL-4和IL-10呈低水平，因此BD属Th1占优势的细胞免疫反应。而血循环中的致炎性细胞因子IL-1β、TNF-α和IL-8也是增高的。 (2)中性粒细胞的反应是一非特异性的细胞反应，在本病中有一定作用，如本病中出现的非细菌性化脓性毛囊炎、针刺反应、前房积脓均显示有大量中性粒细胞的浸润、活化和功能亢进。来自BD患者的中性粒细胞具有产生大量过氧化物和溶酶体酶及加强趋化作用的能力，以致造成组织损伤。中性粒细胞的活化可能与致炎性细胞因子的促发有关。 (3)内皮细胞 血管内皮细胞衬于血管内壁，为血流提供光滑表面，维持血液正常的流动。也作为渗透膜调节血管内、外的物质交换。近年来发现它能合成、释放活性物质如血管舒张因子和收缩因子，抗凝血和促凝血因子，促进和抑制血管壁细胞生长因子，防止血细胞粘附于血管壁因子等。当受到刺激(如致炎细胞因子)后，内皮细胞表达的黏附分子增多，有利于血小板和白细胞黏附于其壁，形成血栓。同时白细胞外移，活化释放导致组织损伤的介质，并扩大了自身组织的损伤。内皮细胞受损后有抗原递呈，促进炎症反应的作用，目前认为内皮细胞参与了系统性血管炎的发生和发展。然而，由于内皮细胞本身的异质性，不同大小、种类和不同器官的内皮细胞形态、功能不同，解释了不同血管炎中受损器官和临床表现的迥异。 2.体液免疫 BD与其他具有已知的自身抗体的弥漫性结缔组织病不同。它与抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞质抗体、抗磷脂抗体的相关性不明显。近年来的研究认为抗内皮细胞抗体(AECA)与血管炎病有一定相关性，它可以出现在多种血管炎病变中：如原发性血管炎病中的大动脉炎、川崎病、韦格纳肉芽肿、显微镜下多血管炎等，继发性血管炎中的狼疮肾炎和皮肌炎。在BD中其阳性率为28%。 AECA的靶抗原在各个血管炎中很不相同：在SLE有DNA、DNA-组蛋白、核糖体P蛋白，系统性血管炎有蛋白酶3或髓过氧化酶，在BD的靶抗原尚不明。 AECA与内皮细胞损伤的因果关系尚不明确。但它可以活化内皮细胞，促发补体依赖和(或)抗体介导的细胞毒反应，导致内皮细胞的损伤持续或进一步进展。 3.交叉免疫反应 (1)由于细菌的HSP65和人的HSP60 间有50%以上的氨基酸序列排列相似。又有证明在人黏膜和皮肤有大量HSP60，因此当细菌入侵人体时，易感者通过T细胞对HSP65起了交叉免疫反应，促使黏膜和皮肤HSP60的活化出现口腔溃疡和皮损。 (2)外界病原体的侵入可引起急性葡萄膜炎及视网膜炎。网膜受损后产生的自身抗原(S-Ag)中部分氨基酸序列(aa 342-355)与HLA-B51及HLA-B27的抗原序列有部分相共，成为共同抗原决定簇。通过交叉细胞免疫反应，使BD(HLA-B51)和脊柱关节病(HLA-B27)的患者出现反复发作的葡萄膜炎。 4.凝血机制异常 BD出现血栓性血管炎较其他血管炎为多见。这很可能与内皮细胞损伤有关。由于BD内皮细胞释放的血浆Ⅷ因子相关抗原vWF高，促进血小板活化并黏附于内皮细胞而血浆纤溶系统受抑(纤溶酶原激活物抑制物升高)和自然抗凝物质(thrombomudulin)减少，均使BD处于凝聚亢进的状态。另外，又通过血管壁内皮细胞表面的黏附分子和选择素的受体使白细胞黏附于内皮细胞，更促使血栓的形成及局部血管的炎症反应。 5.病理 BD的主要病理特点是非特异性血管炎(包括不同大小的静脉、动脉和毛细血管)。在血管周围有中性多形核细胞、淋巴细胞、单核细胞的浸润，内皮细胞肿胀，严重者管壁弹力层破坏，纤维素样坏死和免疫复合物在管壁沉积。炎症可累及血管壁全层，形成局限性狭窄和(或)动脉瘤，两种病变可在同一患者同时交替出现。 本病的另一特点是在不同类型和大小的血管炎基础上形成由血小板、白细胞黏附于管壁内皮细胞的血栓，使得血管腔狭窄，组织因缺氧而变性和功能下降。
病例介绍
2013年10月，一篇名为《女子口腔溃疡3年后竟完全失明 “丝绸之路病”是神马病?》的报道上了各大门户网站的头条，报道中的女子赵丽（化名）三年前开始出现反复的口腔溃疡，一直以为是上火引起的，好好休息再吃的清淡点就好了，没想到这溃疡一折腾就是三年，最终竟然完全失明。 该报道引发了人们对丝绸之路病（白塞病别名）的关注，这种病的起初症状并不明显，一般会出现口腔溃疡这样容易被忽视的症状，等累及到眼睛、关节的时候又以为是单纯的眼部发炎和关节疼痛，容易造成误诊。而这种病真正的可怕之处是累及全身血管，侵害到口腔、关节、眼睛、肠胃和神经等多个器官。有医生表示，严重的白塞病会累及眼部（眼白塞）、肠道（肠白塞）、神经系统（脑白塞）等。曾有一位患者的白塞病累及肠道，做肠镜发现肠腔被完全堵住了，原来是血管炎引起的肉芽组织增生，有一颗大菜花那么大，这是一种严重的肠白塞。