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海曲泊帕乙醇胺片ITP案例原發免疫性血小板減少症(immune thrombocytopenia，ITP），既往亦稱特發性血小板減少性紫癜，是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，約占出血性疾病總數的1/3。成人的年發病率為5～10／l0萬，臨床表現以皮膚黏膜出血為主，嚴重者有內臟出血，甚至顱內出血而導致死亡。

海曲泊帕乙醇胺片是一種口服吸收的小分子非肽類促血小板生成素受體(TPOR)激動劑，主要用於治療對糖皮質激素類藥物、免疫球蛋白或脾切除療效欠佳的慢性原發免疫性血小板減少症（ITP）。海曲泊帕乙醇胺是恆瑞自主研發的化藥 1.1 類創新藥，目前，國內外均未見該品種其他申報及註冊信息。海曲泊帕乙醇胺是恆瑞在對GSK/諾華聯合開發的艾曲泊帕進行了一系列結構修飾後，研發出的具有自主知識產權的高選擇性TPOR激動劑。艾曲泊帕最早於2008/11/20獲FDA批准上市，雖然艾曲泊帕優勢明顯，但副作用依然存在。最常見的嚴重不良反應是出血，且絕大多數出血反應都發生於停藥後。另外艾曲泊帕易引起肝臟毒性、肝臟損傷和骨髓纖維化。相較艾曲泊帕，恆瑞的海曲泊帕乙醇胺更加高效、低毒。

案例關鍵詞：免疫性血小板減少症 (ITP)、海曲泊帕乙醇胺片

研發背景、設計、歷程及相關新技術應用情況

原發免疫性血小板減少症(immune thrombocytopenia，ITP），既往亦稱特發性血小板減少性紫癜，是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，約占出血性疾病總數的1/3。成人的年發病率為5～10／l0萬，育齡期女性發病率高於同年齡組男性，60歲以上老年人是該病的高發群體。臨床表現以皮膚黏膜出血為主，嚴重者有內臟出血，甚至顱內出血而導致死亡。通常認為當血小板計數小於30×109/L時，將會增加自發性出血的風險。ITP的治療目標是使血小板計數保持≥50×109/L，而並不強調血小板計數提高到正常，以確保患者既不因出血發生危險，又不過度治療引起嚴重不良反應。

目前ITP的一線治療為腎上腺糖皮質激素和丙種球蛋白（IVIg），二線治療包括促血小板生成藥物、利妥昔單抗、脾切除和免疫抑制劑的應用。《成人原發免疫性血小板減少症診斷與治療中國專家共識（2016版）》中，已將促血小板生成藥物列為二線治療的首選。血小板生成素受體激動劑（TPO-RA）是一種新型治療ITP的藥物，機理在於刺激血小板生成。目前國外已有兩種藥物上市，一種是安進公司開發的首個治療ITP成人患者的TPO肽類模擬物羅米司亭（Nplate），為皮下注射製劑，於2008年8月批准在美國上市；另一種是由葛蘭素史克公司開發的世界上首個小分子TPO受體激動劑艾曲泊帕（Eltrombopag），為口服製劑，可明顯升高ITP患者的血小板數，減少出血時間的發生，並且其治療效果不因是否進行了脾切除術、是否合併其他ITP治療、基線血小板數的高低而受到影響。兩種TPO-R分別於2008年和2009年在美國和歐洲快速獲准上市，艾曲泊帕於2018年在中國獲批上市用於成人及12歲以上兒童慢性ITP患者治療。

新穎性

海曲泊帕乙醇胺片是由江蘇恆瑞醫藥股份有限公司研發的小分子TPO受體激動劑，分子作用機制與艾曲泊帕類似，是基於艾曲泊帕與TPO受體c-Mpl的相互作用模型進行設計而得到的化合物。

研發思路

根據前期在慢性ITP患者中進行的PK/PD研究及劑量探索研究，初步探明了本品在ITP患者的安全有效的起始劑量和劑量調整方法，參考同類藥艾曲泊帕的三期臨床研究設計，採用了多階段設計的方法，開展了III期臨床試驗。第一階段設10周的安慰劑對照期，確定藥品的有效性；第二階段採用陽性對照研究，觀察藥品的安全性，第三、四階段收集用藥的長期安全性數據。