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中原局组建后，在领导中原乃至华中地区抗战、创建华中抗日根据地方面做了大量工作。
首先，积极恢复、调整和健全党的组织，大力发展党员，壮大了党的组织力量和领导力量。中原局十分重视党的基层组织建设：一方面，吸收各阶层积极人士入党，壮大党的组织力量。刘少奇多次强调，只要个人能积极参加抗日，能给[[八路军]]、[[新四军]]当向导，并知道将来实现共产主义就可以入党。据统计，到1939年11月，河南党员已由抗战初期的100多人发展到1 ．6 .6 万人。另一方面，积极开展对新党员的教育工作。刘少奇曾先后在中共豫西省委，在竹沟，作了《中共党史》、《论党内斗争》、《论共产党员的修养》、《做一个好的党员，建设一个好的党》等报告，用马列主义理论教育党员，用无产阶级思想来武装党员。同时，中原局还举办了多个党员干部训练班，培养党的基层干部，加强党的领导力量。
其次，注意团结国民党及其军队共同抗日。1939年初，刘少奇在赴河南确山途中，与彭德怀一道在洛阳做国民党第一战区司令长官卫立煌的团结抗日工作，商讨建立牢固的合作关系。随后，刘少奇又指派河南省委统战部部长刘贯一开展同第五战区司令长官李宗仁、第三十二军军长商震、第七十七军军长冯治安的工作。除此之外，中原局同鲁雨亭、盛子瑾等人的合作也堪称成功。在团结抗日的大前提下，在中央有理、有利、有节方针的指导下，中原局对国民党顽固派的无理挑衅与进攻也采取了针锋相对的斗争。
第二次组建的中原局在这一时期做了大量的工作，主要有：
中原局积极准备并巧妙完成“中原突围”。1946年6月， [[ 蒋介石 ]] 在完成其内战部署后，即决定由 [[ 郑州 ]] 绥靖公署主任刘峙统率30万大军，妄图在“48小时内，一举包围歼灭”中原军区部队。针对国民党的进攻态势，中原局早在1946年3月中旬即召开了宣化店会议，认真布置了中原突围的准备工作。会后，中原局经过精心工作，复员了1万多人，安全转移了大批优秀干部，把部队进行了整编，并与国民党进行谈判，为突围争取到了宝贵的时间。接着，以郑位三、李先念为首的中原局、中原军区，遵照中共中央和毛泽东的战略决策，于6月26日巧妙地分三路突围，进行战略转移。
顺利完成“中原突围”后，中原局领导中原军民克服重重困难，又创建了两块新的根据地。
[[解放战争]]进行到第二年，鉴于中原重要的战略地位及形势的发展，中共中央及毛泽东在1947年5月形成了“三军配合，两翼牵制”，“中间突破，逐鹿中原”的战略反攻设想。根据中共中央和中央军委关于在6月或稍迟一些时间发起战略反攻、要尽早着手准备的指示精神，晋冀鲁豫中央局于1947年5月15日在冶陶召开会议，决定由邓小平、刘伯承、徐向前向党中央建议，专门组织中原局，以邓小平、刘伯承、李先念、张际春、郑位三、李雪峰、刘子久、陈少敏等为中原局常委，以邓小平为第一书记，刘伯承为第二书记，邓子恢为第三书记。翌日，中央复电同意。
中原局成立后，为挺进中原做了大量准备工作。中原局抽调了大批干部进行整顿，为随军南下开辟中原根据地作准备。同时，从各个方面大力培养和提高地方兵团的战斗力，着手组编新的野战军纵队。经过精心准备，刘邓大军克服重重困难，顺利突破了蒋介石认为可抵“四十万大军”的黄河天险，进入了 [[ 大别山 ]] 地区。
中原局携大军进入大别山后，乘敌空虚，迅速实施战略展开，以席卷之势横扫地方反动武装，发动群众创建了[[大别山]]根据地。1947年8月底，中原局及刘邓发出了《关于创建巩固的大别山根据地的指示》<ref>[http://www.71.cn/2011/0930/631713.shtml 中央军委关于改变华北、中原解放区的组织、管辖境地及人选的通知]，宣讲家网，2011-09-30</ref>，针对创建大别山根据地作了一系列安排和部署。