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蒙毅因先前依法严厉惩处赵高而遭到他的怨恨，等到秦二世即位后，赵高日夜在秦二世面前毁谤蒙氏兄弟，搜罗罪状来弹劾他们。蒙毅曾在沙丘秦始皇病重时被派去祷告山川神灵，等到他返回时，秦始皇已经驾崩。赵高趁机向秦二世进谗言说蒙毅曾经阻挠秦始皇立胡亥为太子，建议立即处死蒙毅。秦二世不听子婴的劝谏，先将蒙毅囚禁于[[代郡]]，后派[[御史]][[曲宫]]杀死蒙毅。{{NoteTag|《史记·卷八十七·李斯列传》记载为蒙毅被赵高所杀。<ref name="蒙毅"/>}} 蒙恬先前被囚禁于阳周，扶苏自杀身亡后，胡亥曾经想释放蒙恬，但在赵高的挑唆下，蒙恬最终服毒自尽。