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[[抗日战争]]爆发后，奉调赴鄂豫皖边红28军工作，任军政治部主任，旋任由该部改编的新四军第4支队政治部主任。1938年奉命离开第4支队，参与组建新四军抗日先遣大队，任大队长兼政治委员，率部挺进河南睢（县）杞（县）太（康）地区开展游击战争。其间，他领导所部正确执行抗日民族统一战线政策，会同友邻部队有力推动了该地区抗日活动的发展，成为豫东敌后抗战有名的“肖大队” <ref>[https://www.sohu.com/a/281805107_656174 肖望东：德高望重 风范长存]，搜狐，2018-12-13</ref> 。1939年后，历任[[新四军]]第6支队、八路军第4纵队政治部主任，新四军第4师、第2师兼淮南军区政治部主任。

1949年3月，出任新组建的中共苏北区委和苏北军区书记、政治委员，随即全力以赴组织当地军民展开渡江战役的船只、资材等项准备，为支援主力部队取得渡江战役的胜利做出了贡献。新中国成立后，任中共[[江苏]]省委副书记兼江苏军区第二政治委员，华东军区政治部副主任、代理主任，[[中国人民解放军南京军区|南京军区]]政治部主任、副政治委员、政治委员，中华人民共和国文化部第一副部长、党组书记、代理部长 <ref>[http://zhu.zupu.cn/mingren/3870.jhtml 新四军第四师将军录]，中华朱氏网 </ref> ，济南军区第一政治委员、中共[[中央军委]]委员。是中共八大候补代表、第十一届中央候补委员，第二、三届全国人大代表，第三届国防委员会委员，中共第十二、十三届中央顾问委员会委员。1955年获二级八一勋章、一级独立自由勋章、一级解放勋章。1988年获一级红星功勋荣誉章。1989年5月11日在北京逝世。