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2001年巴黎航展之前安-225獲得了烏克蘭民用型號合格證，被允許投入商業運營。第一個商業合同是2002年1月為美國國防部飛往阿曼塞邁裡特機場，向這裡的美軍送去了21.6萬份速食，總重量188噸。
2004年8月，安-225首次完成前往亞洲的商業空運任務。這次任務是將德國製造的台灣友達光電第一批彩色濾光片機台運送到台北國際機場。<ref>{{Cite Web|url=https://kknews.cc/military/6844qjl.html|title=全球十大頂級戰略運輸機第一名|date=2015-01-11|website=每日頭條|accessdate=2020-05-01}}</ref>
2011年日本大地震， 3月24日安-225載著139噸救援物資從石家莊國際機場飛往日本。