明代天啟元年（西元1621年）， [[ 鄭芝龍 ]] 據臺時，鹽水臨海，大陸移民相繼到鹽水港口定居墾 。 [[ 鄭成功 ]] 為反清復明，安排其部將何積善及范文章率軍隊及眷屬到鹽水墾殖(今牛墟附近)，開拓鹽水港附近地區，墾地務農，漸成聚落，清朝廷此時亦在此設立「大龜肉庄」；而後更與大陸 [[ 泉州 ]] 、 [[ 廈門 ]] 等地進行貿易，一時成為興安平、鹿港並列的南臺灣水路交通要地。鹽水港因處水路糧道，在雍正時期已是大市鎮；加上乾隆期間由於倒風內海為急水溪和八掌溪帶來大量砂石淤填，變成河洲浮埔，住民乃擴墾新生地，規模更見擴大；迄 [[ 乾隆 ]] 二十七年(西元1762年)鐵線橋築成後，更成南北通衢。在17、18世紀倒風內海地形，在清朝時期鹽水不僅是貿易港，也是重要的軍事要地，巿街已闢建東西南北四城門，港邊建有護庇宮主祀 [[ 媽祖 ]] 。<BR>鹽水因有通船之便，市集漸次形成，往來諸羅與府城間，鹽水是必經之地，又是貨物轉運站，人口逐漸往鹽水聚集，而北方的八掌溪與南方急水溪沖刷而成的三角地帶，狀似新月，使鹽水又有「月津」、「月港」之稱，也因而有「一府、二鹿 、三 [[ 艋舺 ]] 、四月津」的俗話流傳下來。清道光末期，倒風內海為急水溪和八掌溪帶泥砂填積，海岸線逐漸東移，鹽水不再臨海，海港功能逐告喪失。清光緒11年(西元1885年)七、八月，本地瘟疫猖行，死亡人數眾多，加上急水溪又在此間泛濫，港口再度淤塞，鹽水港更趨衰弱。