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赫賽萊注射用恩美曲妥珠單抗（赫賽萊）恩美曲妥珠單抗是一種靶向HER2的抗體－藥物偶聯物（ADC），含有人源化抗-HER2IgG1曲妥珠單抗，該抗體通過穩定的硫醚連接體MCC（4-[N-馬來酰亞胺甲基]環己烷-1-羧酸酯）與微管抑制藥物DM1（美坦辛生物）共價結合。

該藥物臨床試驗數據與結果分析

早期乳腺癌

KATHERINE（BO27938）是一項隨機、多中心、開放的臨床試驗，共納入1486例HER2陽性的早期乳腺癌患者，這些患者在試驗入組前，接受了以紫杉烷和曲妥珠單抗為基礎的新輔助治療。但在治療後，乳腺和/或腋窩淋巴結仍有殘存浸潤性腫瘤。患者在接受研究治療時，可遵照當地指南同時接受放療和/或內分泌治療。患者的乳腺腫瘤樣本為HER2過表達，定義為由中心實驗室測定的免疫組化IHC3+或ISH擴增比≥2.0。患者隨機（1:1）接受曲妥珠單抗或本品治療。按患者的臨床分期、激素受體狀態、術前接受HER2-靶向治療藥物（曲妥珠單抗或曲妥珠單抗聯合其他HER2-靶向藥物）和術前治療後評估的淋巴結病理狀態進行分層隨機。

在每21天周期的第1天，靜脈給予3.6mg/kg本品。或在每21天周期的第1天，靜脈給予6mg/kg曲妥珠單抗。除非疾病復發、撤回知情同意或出現不能耐受的毒性（以先發生者為準），患者將接受共計14個周期的本品或曲妥珠單抗治療。在主要分析時，本品的中位治療時間為10個月（範圍：1~12個月），曲妥珠單抗的中位治療時間為10個月（範圍：1~13個月）。終止本品治療的患者可以根據毒性考慮和經研究者判斷適合時，轉換為曲妥珠單抗以完成計劃的14周期HER2靶向治療。

該研究的主要有效性終點是無侵襲性疾病生存期（IDFS）。IDFS定義為從隨機分組日至首次發生同側浸潤性乳腺腫瘤復發、同側局部或區域性浸潤性乳腺癌復發、遠處復發、對側浸潤性乳腺癌或全因性死亡的時間。其它終點包括IDFS（含第二原發性非乳腺癌）、無病生存期（DFS）、總生存期（OS）和無遠端復發間期（DRFI）。

治療組間的患者人口統計學和腫瘤基線特徵平衡。患者中位年齡約為49歲（範圍：23~80歲），白人占72.8%，亞裔占8.7%，黑人或非裔美國人占2.7%。除5例患者外，所有患者均為女性。入組患者有22.5%來自北美，54.2%來自歐洲和23.3%來自世界其他地區。中國共入組101例患者。兩治療組間的腫瘤預後特徵相似，包括激素受體狀態（激素受體陽性：72.3%，激素受體陰性：27.7%）、患者臨床分期（不可手術：25.3%，可手術：74.8%）和術前治療後的病理淋巴結狀態（淋巴結陽性：46.4%，淋巴結陰性或未評價：53.6%）。

大多數患者（76.9%）曾接受過含蒽環類藥物的新輔助化療方案。19.5%的患者曾接受曲妥珠單抗聯合其他HER2靶向藥物（作為新輔助治療的組成部分），其中93.8%的患者接受帕妥珠單抗作為聯合方案。

與曲妥珠單抗治療相比，本品治療對患者IDFS的改善具有臨床意義和統計學意義（風險比[HR]=0.50，95%置信區間為[0.39,0.64]，p＜0.0001），相當於IDFS事件風險降低50%。恩美曲妥珠單抗組和曲妥珠單抗組的3年IDFS率估計值分別為88.3%vs.77.0%。詳細信息參見表4和圖1。中國患者的有效性分析結果與全球人群趨勢一致。

該案例的創新性與優勢

恩美曲妥珠單抗(Kadcyla，赫賽萊)是靶向HER2的曲妥珠單抗與抑制微管聚集化療藥物美坦新(DM1)通過硫醚連接子MCC連接而成的抗體偶聯物(ADC)。由羅氏和ImmunoGen共同開發，最早於2013年2月獲FDA批准上市。T-DM1(Kadcyla)通過優先審評方式於1月21日獲NMPA批准上市，是國內批准上市的首個ADC藥物。