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硝苯地平控釋片硝苯地平控釋片是由拜耳公司開發的l,4-二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，商品名Adalat®（中文商品名：拜新同®），於1992年3月在英國上市，上市規格為30mg。1994年11月拜耳公司的硝苯地平控釋片獲批在中國進口上市，商品名為「拜新同®」，規格為30mg。

研發背景

硝苯地平是1,4-氫吡啶類鈣離子拮抗劑，具有抑制Ca2+內流作用，能鬆弛血管平滑肌，擴張冠狀動脈，增加冠脈血流量，提高心肌對缺血的耐受性，同時能擴張周圍小動脈，降低外周血管阻力，從而使血壓下降。對於高血壓患者，硝苯地平的降壓作用尤為顯著。我司根據國家藥品監督管理局（NMPA）發布的仿製藥參比製劑目錄（第八批：8-147），確定以BayerPharmaAG公司在中國上市的硝苯地平控釋片（商品名Adalat®）為參比製劑，規格：30mg，進行本品開發，劑型和規格均與參比製劑保持一致。硝苯地平控釋片作為第三代藥物製劑,能明顯降低藥物的不良反應，維持較長時間的體內藥物有效濃度，克服頻繁給藥的弊端,減少用藥的總劑量，從而大大提高患者服藥的順應性，效果優於硝苯地平片以及硝苯地平緩釋片。目前國內仍僅有一個廠家生產銷售硝苯地平控釋片，價格較高，對病人而言消費成本高。開發硝苯地平控釋片仿製藥，價格將會在患者的承受力之內，不會給患者和家庭帶來沉重負擔，解決國內廣大患者的迫切臨床需求。

（2）研發設計處方開發中參考參比製劑說明書公開處方，確定本品所用輔料為羥丙甲纖維素、聚氧乙烯、硬脂酸鎂、乙醇、氯化鈉、硬脂酸鎂、紅氧化鐵、醋酸纖維素、丙酮、聚乙二醇、薄膜包衣預混劑（胃溶型）等，成品內包材採用聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯固體藥用複合硬片和藥用鋁箔；在整個開發中，通過預混、濕法制粒、總混等步驟分別製備含藥層和助推層，經壓片、控釋包衣、激光打孔和薄膜包衣等關鍵步驟的工藝考察，基於現有處方和工藝的研究結果，確認關鍵步驟的關鍵工藝參數範圍。

（3）研發歷程及亮點事件立項：2018年10月2021年4月獲得藥品註冊批件並投產上市2021年9月持續穩定性研究，完成延長有效期至24個月的備案該仿製藥物從立項到上市投產僅歷時兩年多時間，仿製藥研究與產業化將惠及更多患者。

該藥物作用機制、作用靶點、毒副反應等藥理作用分析

（1）藥理作用：硝苯地平是1,4-二氫吡啶類鈣離子拮抗劑。鈣離子拮抗劑能減少鈣離子經過慢鈣通道進入細胞。硝苯地平特異性作用於心肌細胞、冠狀動脈以及外周阻力血管的平滑肌細胞。硝苯地平能擴張冠狀動脈，尤其是大血管，甚至能擴張不完全阻塞區的健全血管。硝苯地平還可降低冠狀動脈平滑肌的張力，防止血管痙攣。最終增加狹窄血管的血流量，提高供氧量。同時，硝苯地平由於降低了外周阻力（後負荷），而減少了氧需求。長期服用硝苯地平能防止新的冠狀動脈粥樣硬化病變的發生。硝苯地平通過減少動脈平滑肌的張力而能降低已經增加了的外周阻力和血壓。硝苯地平治療初期可能出現短時的反射性心率加快而導致心輸出量增加。但是這種增加不足以補償血管的擴張。此外短期或長期服用硝苯地平都能增加鈉和水的排出。對於高血壓患者，硝苯地平的降壓作用尤為顯著。

（2）毒理研究

①遺傳毒性：硝苯地平的Ames試驗、微核試驗和顯性致死性試驗結果均為陰性。

②生殖毒性：大鼠交配前給予硝苯地平，劑量約為人體最大推薦劑量的30倍時可導致大鼠生育力降低。文獻報道，從少數使用推薦劑量硝苯地平的不育男性獲得的精子，與卵子結合併在體外受精的能力可逆性減弱。在嚙齒類動物、兔和猴試驗中，硝苯地平顯示出多種胚胎毒性、胎盤毒性、致畸性和胎仔毒性，包括胚胎髮育遲緩（大鼠、小鼠、兔）、足趾異常（大鼠、兔）、肋骨畸形（小鼠）、齶裂（小鼠）、小胎盤和絨毛膜發育不全（猴）、胚胎和胎仔死亡（大鼠、小鼠、兔）、妊娠期延長和新生幼仔存活率降低（大鼠，其他動物種屬未評估）。按照mg/kg或mg/m2計算，導致以上多種毒性的劑量高於或低於人體最大推薦劑量，但在一個數量級內。硝苯地平所致的兔胎仔足趾異常與苯妥英的胎仔毒性表現極其相似，同時也與宮內暴露於苯妥英的兒童中最常見的指骨畸形相似。

③致癌性：大鼠經口給予硝苯地平2年，未見致癌性。

該藥物臨床試驗數據與結果分析

本品進行了生物等效性研究，與參比製劑的可比。