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鹽酸普萘洛爾口服溶液亞寶藥業-鹽酸普萘洛爾口服溶液（120ml:450mg）治療增殖性嬰兒血管瘤的研究案例。鹽酸普萘洛爾口服溶液首次由法國PierreFabre公司研製開發，並於2014年分別在美國、歐洲和日本獲批上市，用於5周至5個月齡嬰幼兒增殖性血管瘤的全身給藥治療。目前鹽酸普萘洛爾口服溶液原研尚未進口，且我國無其仿製藥批准和其他用於該適應症的專用兒童藥品，不能滿足兒童用藥需求；故亞寶藥業以原研（商品名Hemangeol）為參比製劑，按照化藥3類進行本品仿製藥開發，本品研發過程中通過充分的藥學研究和對國內外臨床試驗數據分析總結，成功豁免國內的驗證性臨床試驗，並獲得NMPA批准，為廣大血管瘤嬰幼兒患者帶來福音。

案例關鍵詞：血管瘤、化藥3類、豁免臨床

研發背景及研發歷程

研發背景

嬰幼兒血管瘤（infantilehemangioma，IH）是一類病因尚不明確的來源於血管內皮細胞的良性腫瘤，多發於皮膚和軟組織，以血管內皮細胞異常增生為特點，發病率為4%～10%，發病率較高，且臨床表現多樣，部位多變，影響容貌及功能，嚴重影響生活質量及心理健康。對於生長迅速及出現併發症的患者,需要積極治療，目前的治療手段包括藥物治療、激光治療和手術治療，其中藥物治療是最常見的治療方式。

傳統治療藥物主要包括皮質類固醇激素如潑尼松、地塞米松、倍他米松等、干擾素-α（IFN-α）、抗癌藥物（平陽黴素、博來黴素、環磷酰胺、長春新鹼）等。自首次報道應用激素治療血管瘤以來，激素一直是治療重症血管瘤的一線藥物。但激素僅對增生期血管瘤有效，對消退期血管瘤無效，且不良反應多（如Cushing綜合症、生長緩慢、胃腸道反應、行為異常等），長期大量應用激素治療血管瘤還可能產生感染、肥厚梗阻性心肌病等較嚴重併發症。IFN-α也有較多且嚴重的不良反應，包括發熱、白細胞減少、輕度轉氨酶升高等。抗癌藥物對血管瘤有一定療效，但毒性大、療程長。這些藥物治療方法各有優缺點，但均存在不同程度的不良反應。

近年來口服普萘洛爾治療兒童血管瘤越來越受到關注。截至2011年，已有關於應用普萘洛爾成功治療顏面部、眼部、呼吸道、肝臟以及其他伴有併發症、多病變部位、甚至嚴重威脅患兒生命的IH的大量報道，並證實了普萘洛爾能改變IH的自然病史、阻滯其增殖、介導並促進IH的早期凋亡。進一步的研究表明，普萘洛爾對處於增殖期與消退期的IH均有顯著療效。另外，單獨使用普萘洛爾（而不藉助其他任何藥物治療或手術治療等手段）治療IH也已經被證實有確切療效，從而消除了對IH的治療效果是由其他治療手段所主導的疑慮。諸多學者推薦其取代皮質類固醇激素成為IH的一線治療手段。

目前我國已批准的普萘洛爾劑型有原料、片、緩釋片、注射液及複方製劑（片、膠囊），法國Pierre Fabre公司開發的鹽酸普萘洛爾口服溶液是老品種新劑型，是兒童專科用藥，為嬰幼兒血管瘤治療提供了新的途徑。兒童是特殊的治療群體，目前我國兒童專科用藥品種匱乏，已有的可用於兒童的藥物也缺乏明確的用法用量，兒童用藥的藥品市場亟需開發。該產品也在2016年被列入《首批鼓勵研發申報兒童藥品清單》。

研發設計

鹽酸普萘洛爾口服溶液首次由法國Pierre Fabre公司研製開發，並於2014年分別在美國、歐洲和日本獲批上市，用於5周至5個月齡嬰幼兒增殖性血管瘤的全身給藥治療。目前鹽酸普萘洛爾口服溶液原研尚未進口，亞寶藥業選擇原研美國上市的產品（商品名：Hemangeol）為參比製劑進行仿製藥開發，符合參比製劑選擇原則。

本品研發過程中依據原研產品上市說明書、審評報告以及專利文獻進行處方工藝開發，通過小試、中試和工藝驗證生產及穩定性考察，結果表明：本品的生產工藝參數穩定，可操作性強，生產的產品質量穩定；中間產品和成品質量標準的控制項目及限度科學、合理、準確、可靠，可滿足上市產品的放行檢驗。通過自製樣品和參比製劑進行質量對比，結果表明二者雜質譜及穩定性一致。

由於本品與原研均為口服溶液劑，二者的處方和工藝相似，鹽酸普萘洛爾具有高親脂性，可幾乎完全吸收，且處方中不存在影響吸收的輔料，可以推斷自製樣品和原研在臨床療效上等效，申請豁免BE試驗。

通過對鹽酸普萘洛爾口服溶液（商品名為Hemangeol ®）開展的臨床試驗資料總結以及國內外關於鹽酸普萘洛爾口服溶液治療嬰幼兒血管瘤的臨床試驗文獻進行分析，從生物藥劑學、臨床藥理、安全性和有效性綜合評價在中國豁免驗證性臨床的上市風險與獲益比。

原研製劑通過臨床試驗證實3 mg/kg/day ，持續給藥6個月，嬰幼兒血管瘤治癒/基本治癒達到60.4%；普萘洛爾組88%的患者在治療5周時獲得顯著改善，且72.7%的患者改善效果持續至24周。普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的有效性與嬰幼兒血管瘤發病部位及年齡（日齡）等因素無關。此外普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的有效性高於現在使用的皮質固醇類藥物。日本開展的試驗中，患兒治療24周後嬰幼兒血管瘤治癒/基本治癒的患者比例為78.1%（25/32例），超過了臨床試驗方案中設定的有效率的95%置信區間下限12%，且給藥結束後沒有需要再次嬰幼兒血管瘤全身治療的患兒。本試驗包含了高風險患兒在內的有效性評價。同樣普萘洛爾在治療開始時的日齡和嬰幼兒血管瘤的病變部位（面部或面部以外）等因素中，不論患者的日齡、IH的狀態如何，均可確認普萘洛爾治療IH的有效性。目前，國內普萘洛爾嬰幼兒給藥方式多為片劑碾碎後使用糖水或奶水溶解，一般在0.5-2 mg/kg/day，試驗結果均顯示普萘洛爾治療難治性嬰幼兒血管瘤近期療效好，不良反應輕微，可作為控制難治性嬰幼兒血管瘤快速生長階段的首選治療藥物。

普萘洛爾主要用於成人的心血管疾病，其安全性數據在以成人心血管疾病為主要適應症的臨床應用中得到了充分認識。在以心血管疾病的適應症中，兒童用藥也積累了豐富的臨床經驗。普萘洛爾在治療IH患者中的安全性與已獲准適應症的安全性特徵相仿，並且與年齡因素無關。

原研製劑開展的相關臨床試驗顯示，給藥期間或給藥結束後發生的不良反應，均為普萘洛爾已報到過的症狀，期間未發現新的安全性問題。並對普萘洛爾在嬰兒中的已知重要風險「低血糖、低血壓、心動過緩和支氣管痙攣」的發病情況進行了研究，並分析結果。結果表明，在試驗期間心率、血壓變動觀察時間為至少給藥後2小時，且心率為監測最佳指標，增量當日檢測血糖，未發現給藥後安全性問題。因此，推測使用普萘洛爾的患兒群體不會因本藥給藥劑量產生症狀性低血壓、低血糖、心動過緩、QT間期延長。試驗期間發現的主要不良反應均為非嚴重情況且可控。此外，認為通過對父母及監護人進行教育可將低血糖風險降至最低。

在日本嬰幼兒血管瘤患者中觀察到的不良事件為已知事件，且為輕度或中度事件。普萘洛爾的已知重要風險並不嚴重且程度可控，通過給藥開始後及增量後在醫生對患者進行觀察，可以保證患兒的安全性。

儘管試驗中部分患者在給藥後會出現不良事件，但其程度輕微，可通過給藥開始前及增量時在醫生管理下對患者進行觀察，可以控制其風險。試驗期間觀察到的不良事件為普萘洛爾的已知作用，均為非嚴重且可控事件。