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| 氨茶鹼 | |
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氨茶鹼，該品為茶鹼與乙二胺復鹽，其藥理作用主要來自茶鹼，乙二胺使其水溶性增強。不溶於甲醇、乙醇、乙醚。本品對呼吸道平滑肌有直接鬆弛作用。其作用機理比較複雜，過去認為通過抑制磷酸二酯酶，使細胞內cAMP含量提高所致。近來實驗認為茶鹼的支氣管擴張作用部分是由於內源性腎上腺素與去甲腎上腺素釋放的結果，此外，茶鹼是嘌呤受體阻滯劑，能對抗腺嘌呤等對呼吸道的收縮作用。茶鹼能增強膈肌收縮力，尤其在膈肌收縮無力時作用更顯著，因此有益於改善呼吸功能。本品尚有微弱舒張冠狀動脈，外周血管和膽管平滑肌作用。有輕微增加收縮力和輕微利尿作用。
測定
方法名稱: 氨茶鹼-乙二胺和無水茶鹼的測定-中和滴定法
應用範圍: 本方法採用滴定法測定氨茶鹼中乙二胺和無水茶鹼的含量。
本方法適用於氨茶鹼。[1]
方法原理: 乙二胺:取本品適量，加水使溶解後，加入茜素磺酸鈉指示液，用硫酸滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液顯黃色，讀出硫酸滴定液的使用量，計算，即得。
無水茶鹼:取上述滴定後的溶液，加硝酸銀滴定液(0.1mol/L)後，振搖，迅速用氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)滴定，讀出氫氧化鈉滴定液使用量，計算，即得。
試劑: 1. 水(新沸放置至室溫)
2. 氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)[2]
3. 硫酸滴定液(0.05mol/L)
4. 硝酸銀滴定液(0.1mol/L)
5.茜素磺酸鈉指示液
儀器設備:
製備
氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)
配製:取澄清的氫氧化鈉飽和溶液56mL，加新沸過的冷水使成1000mL。
標定:取在105℃乾燥至恆重的基準鄰苯二甲酸氫鉀約6.0g，精密稱定，加新沸過的冷水50mL，振搖，使其儘量溶解;加酚酞指示液2滴，用本液滴定，在接近終點時，應使鄰苯二甲酸氫鉀完全溶解，滴定至溶液顯粉紅色。每1mL氫氧化鈉滴定液(1mol/L)相當於204.2mg的鄰苯二甲酸氫鉀。根據本液的消耗量與鄰苯二甲酸氫鉀的取用量，算出本液的濃度。
貯藏:置聚乙烯塑料瓶中，密封保存;塞中有2孔，孔內各插入玻璃管1支，1管與鈉石灰管相連，1管供吸出本液使用。
3.3 硫酸滴定液(0.05mol/L)
配製:取硫酸3mL，緩緩注入適量的水中，冷卻至室溫，加水稀釋至1000mL，搖勻。
標定:取在270-300℃乾燥恆重的基準無水碳酸鈉約0.15g，精密稱定，加水50mL使溶解，加甲基紅-溴甲酚綠混合指示液10滴，用本液滴定至溶液由綠色變為紫紅色時，煮沸2分鐘，冷卻至室溫，繼續滴定至溶液顏色有綠色變為暗紫色。每1mL硫酸滴定液(0.05mol/L)相當於5.30mg的無水碳酸鈉。根據本液消耗量與無水碳酸鈉的取用量，算出本液的濃度，即得。
2. 硝酸銀滴定液(0.1mol/L)
配製:取硝酸銀17.5g，加水適量使溶解成1000mL，搖勻。
標定:取在110℃乾燥至恆重的基準氯化鈉約0.2g，精密稱定，加水50mL使溶解，再加環糊精溶液(1→50)5mL，碳酸鈣0.1g與熒光黃指示液8滴，用本液滴定至渾濁液由黃綠色變為微紅色。每1mL硝酸銀滴定液(0.1mol/L)相當於5.844mg的氯化鈉。根據本液的消耗量與氯化鈉的取用量，算出本液的濃度，即得。
3.茜素磺酸鈉指示液
取茜素磺酸鈉0.1g，加水100mL使溶解，即得。
操作步驟: 二乙胺:精密稱取供試品0.25g，加水25mL使溶解，加茜素磺酸鈉指示液8滴，用硫酸滴定液(0.05mol/L)滴定溶液顯黃色，讀出硫酸滴定液使用量，計算，每1mL硫酸滴定液(0.05 mol/L)相當於3.005mg的二乙胺(C2H8N2)。
無水茶鹼:取上述滴定後的溶液，加硝酸銀滴定液(0.1 mol/L)20mL，振搖，迅速用氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液顯紅色，讀出氫氧化鈉滴定液使用量，計算，每1mL氫氧化鈉滴定液(0.1 mol/L)相當於18.02mg的無水茶鹼。
注1:"精密稱取"系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一,"精密量取"系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。
注2:"水分測定"用烘乾法，取供試品2~5g，平鋪於乾燥至恆重的扁形稱瓶中，厚度不超過5mm，疏鬆供試品不超過10mm，精密稱取，打開瓶蓋在100~105℃乾燥5小時，將瓶蓋蓋好，移置乾燥器中，冷卻30分鐘，精密稱定重量，再在上述溫度乾燥1小時，冷卻，稱重，至連續兩次稱重的差異不超過5mg為止。根據減失的重量，計算供試品中含水量(%)。
藥理
藥效學
為茶鹼與二乙胺復鹽，基藥理作用主要來自茶鹼，乙二胺使其水溶性增強。①鬆弛支氣管平滑肌，也能鬆弛腸道、膽道等多種平滑肌，對支氣管粘膜的充血、水腫也有緩解作用。②增加心排出量，擴張輸出和輸入腎小動脈，增加腎小球濾過率和腎血流量，抑制遠端腎小管重吸收鈉和氯離子。③增加離體骨骼肌的收縮力;在慢性阻塞性肺疾患情況下，改善肌收縮力。茶鹼增加缺氧時通氣功能不全被認為是因為它增加膈肌的收縮，而它在這一方面的作用超過呼吸中樞的作用結果。
藥動學
口服本品、由直腸或胃腸道外給藥均能迅速被吸收。在體內氨茶鹼釋放出茶鹼,後者的蛋白結合率為60%。分布容積(Ⅴd)約為0.5L/kg。半衰期為3~9小時。在半小時內靜注6mg/kg氨茶鹼,其血藥濃度可達10mg/L, 它在體內的生物轉化率有個體間的差異。空腹狀態下口服本品,在2小時血藥濃度達峰值。本品的大部分以代謝產物形式通過腎排出, 10%以原形排出。
適應症
適用於支氣管哮喘、喘息型支氣管炎、阻塞性肺氣腫等緩解喘息症狀;也可用於心力衰竭的哮喘(心源性哮喘)。
用法用量
1.成人常用量口服，一次 0.1- 0.2g，一日 0.3- 0.6g;極量:一次0.5g，一日 1g。肌內注射，一次 0.25-0.5g，應加用 2%鹽酸普魯卡因。靜脈注射，一次 0.25-0.5g，一日 0.5-1g，每 25-100mg用 5%葡萄糖注射液稀釋至 20-40ml，注射時間不得短於10分鐘。靜脈滴注，一次 0.25-0.5g，一日 0.5-1g，以 5-10%葡萄糖液稀釋後緩慢滴注。注射給藥，極量一次 0.5g，一日 1g。直腸給藥，一般在睡前或便後，一次 0.25-0.5g，一日 1-2次。
2.小兒常用量口服，一日按體重 4-6mg/kg，分 2-3次服。靜脈注射，一次按體重 2-4mg/kg，以 5-25%葡萄糖注射液稀釋，緩慢注射。
[製劑與規格]氨茶鹼片(1)0.1g(2)0.2g
氨茶鹼注射液(1)2ml:0.25g(2)2ml:0.5g
氨茶鹼栓0.25g
口服,成人一次0.1-0.2g,一日3次;小兒一次3-5mg/kg,一日3次; 靜脈滴注或肌注,一次0.25-0.5g;小兒一次2-3mg/kg,以25-50%葡萄糖液20-40ml稀釋後緩慢靜注,或以5%葡萄糖液500ml稀釋後靜滴;直腸給藥,栓劑或保留灌腸,每次0.3-0.5g,一日1-2次.極量:每次0.5g,每日1g.時間藥理學參考: 早七時服藥血藥濃度最高。
須知
(1)交叉過敏，對本品過敏者，可能對其他茶鹼類藥也過敏。
(2)可通過胎盤屏障，使新生兒血清茶鹼濃度升高到危險程度，須加以監測。
(3)可隨乳汁排出，哺乳期婦女服用可引起嬰兒易激動或出現其他不良反應。
(4)下列情況應慎用;①酒精中毒;②心律失常;③嚴重心臟病;④充血性心力衰竭;⑤肺源性心臟病;⑥肝臟疾患;⑦高血壓;⑧甲狀腺功能亢進;⑨嚴重低氧血症;⑩急性心肌損害;⑩活動性消化道潰瘍或有潰瘍病史者;⑩腎臟疾患。
急性心梗伴有血壓顯著下降者忌用。心血管疾病者應用此藥，則發生心臟毒性反應的危險性增大。
呼吸困難者易發生室顫。慢性梗阻性肺疾病患者伴有房性或室性心律失常者，用此藥時應小心。
早產兒由於酶的缺乏致茶鹼轉化為咖啡因，則血中的咖啡因濃度升高，而咖啡因與茶鹼有相互加強作用，從而產生中毒反應。
足月新生兒用茶鹼後，腦血流速度減慢;
幼兒用藥後由於利尿及嘔吐，易發生興奮及脫水。
老年人清除茶鹼的功能減退，易發生中毒。
肝病、心臟病、支氣管哮喘或阻塞性肺疾患者，易發生中毒。
應用茶鹼患者，用電休克治療時易發生癲癇狀態。
(1)如在直腸給藥後 12小時內再給予口服或注射，須注意觀察反應，因本品經直腸給藥，特別是栓劑，吸收的快慢不一，可能延緩。
(2)在空腹時(餐前半小時至 1小時，或餐後 2小時)口服，吸收較快，如在用餐時或餐後服用，可減少對胃腸道刺激，但吸收較慢。
(3)腸溶片的吸收延緩，生物利用度極不規則，不足取。
(4)栓劑直腸給藥:①在 6-8小時內，避免再次使用;②吸收緩慢，且生物利用度不夠確切，又可引起局部刺激，因此僅偶用於短期非急症治療。
(5)保留灌腸，吸收迅速，生物利用度確定，但可引起局部刺激，多次給藥且可在體內積蓄，以致引起毒性反應，尤其是嬰兒、小兒和老年人。
(6)給藥期間應注意血藥濃度和療效相關。有效血藥濃度的範圍既窄，個體間的差異又大，宜按血藥濃度調整用量，尤其是長期用藥的病人，常須給予超量，也即用量大於一般常用量。氨茶鹼在體內迅速降解成茶鹼，臨床上茶鹼的有效血藥濃度大致是 10-20μg/ml，>20μg/ml即可產生毒性反應。
(7)用量均應根據標準體重計算，因茶鹼並不分布到體內的脂肪組織。理論上給予茶鹼0.5mg/kg，即可使血清茶鹼濃度升高 1μg/ml。
(8)老年病人以及酒精中毒、充血性心力衰竭、肝腎功能不全等患者的茶鹼清除率低，用量應減少;長期高熱病人可使茶鹼排出減少減慢;吸煙者能加快本品的代謝，用量需較大。
(9)肌注可刺激局部引起疼痛，肌注時需與 2%鹽酸普魯卡因合用。靜注時需稀釋成<25mg/ml釋釋液。靜注太快可引起一過性低血壓或周圍循環衰竭，注入速度一般以每分鐘25mg為度，或再度稀釋後改作靜滴。
不良反應
(1)常見的不良反應為:噁心、胃部不適、嘔吐、食慾減退，也可見頭痛、煩躁、易激動。
(2)本品中毒時其表現為心律失常、心率增快、肌肉顫動或癲癇。由於胃腸道受刺激，可見血性嘔吐物或柏油樣便。口服可有噁心,嘔吐;肌肉注射局部紅腫,疼痛;靜脈滴注有頭暈,心悸,心律失常,血壓下降,抽搐,驚厥.少數人可有失眠,目眩.劑量過大可引起驚厥,譫妄或譫語。千萬注意小孩，不可過量，對孩子以後大腦（驚厥,譫妄或譫語）、胃部、腸道都有影響。
心血管系統:血中茶鹼濃度升高可致有心血管不良反應，而患有心血管疾病者應用此藥，則發生心臟毒性反應的危險性增大。心動過速是中毒的常見症狀，呼吸困難者易發生室顫。有報告血清濃度超過35μg/ml，半數患者發生危及生命的室性心率失常。
呼吸系統:氨茶鹼有時可使支氣管痙攣加重。
神經系統:應用雙盲交叉法一次服氨茶鹼500mg治療部分可逆性氣道梗阻12例，其中8例發生神經過敏、噁心、嘔吐、頭暈及心悸。一般的劑量也可發生嚴重中毒，那是因為茶鹼降解不全，除了常見有顫抖、頭昏、焦慮、激動、失眠、視力紊亂、癲癇發作外，還可出現抑鬱、精神錯亂及中毒性精神病。
消化系統:成人靜注或肛門內給予氨茶鹼，最常見的不良反應為噁心及胃腸道激惹現象。
過敏反應:有人強調氨茶鹼所致的過敏反應是乙二胺所致，因為它是致敏物質，可引起危及生命的血管神經性水腫。有報告可發生延緩型過敏反應。
相互作用
增強茶鹼清除的藥物有利福平、去甲腎上腺素、巴比妥類及苯妥英。
它使鋰由腎清除增多，致血濃度減低;它與強地松龍合用，二者血漿濃度均減低;在地高辛血濃度正常範圍內，它可誘發心律失常。應用茶鹼時可使咖啡因濃度積累增高達到中毒水平。先鋒黴素或乙醇與它合用可產生戒酒硫反應。低蛋白食使它清除減少，而高蛋白食可增加它的清除。吸煙者的茶鹼的不良反應比其他人為少見。
目前仍然有用含茶鹼、麻黃素及鎮靜藥的合劑作為擴張支氣管藥。有些研究證實，茶鹼與麻黃素合用可產生協同的毒性作用，而其療效並無明顯增加。有報告評價合用茶鹼(130mg)、麻黃素(25mg)及羥嗪(Hydroxyzine)治療季節性哮喘的效應，三者合用比單用茶鹼或茶鹼與麻黃素合用的不良反應為少，特別是噁心與神經過敏。有人比較Tedral(含茶鹼130mg、麻黃素24mg及苯巴比妥8mg)與茶鹼治療22例支氣管痙攣患者的臨床療效。肺功能改善二者相似，而Tedral的不良反應比茶鹼為少。因之認為小劑量Tedral治療哮喘，有較好的效果。
規格
1.氨茶鹼片:①0.1g;②0.2g。
2.氨茶鹼注射液:①2ml:0.25g;②2ml:0.5g。
3.氨茶鹼栓:0.25g。
4.氨茶鹼緩釋片:0.1g。
修訂
氨茶鹼
Anchajian
Aminophylline
[修訂]
【鑑別】 (1)取本品約0.2g，加水10ml溶解後，不斷攪拌，滴加稀鹽酸1ml使茶鹼析出，濾過;濾渣用少量水洗滌後，在105℃乾燥1小時，其紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜(光譜集272圖)一致。
【檢查】 水分 取本品，照水分測定法(附錄Ⅷ M第一法A)測定，含水分不得過8.0%;如為無水氨茶鹼，含水分不得過1.5%。
【含量測定】 乙二胺 取本品約0.25g，精密稱定，加水25ml使溶解，加茜素磺酸鈉指示液8滴，用硫酸滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液顯黃色。每1ml硫酸滴定液(0.05mol/L)相當於3.005mg的C2H8N2。
無水茶鹼 照高效液相色譜法(附錄Ⅴ D)測定
色譜條件與系統適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;以甲醇-0.12%戊烷磺酸鈉溶液(20:80)，並用冰醋酸調節pH值至2.9±0.1作為流動相;檢測波長為254nm。取茶鹼與可可鹼各適量，用水-甲醇(4:1)溶解並稀釋製成每1ml中含茶鹼與可可鹼均為0.064mg/ml的溶液，取10μl注入液相色譜儀，理論板數按茶鹼峰計算不低於2000，茶鹼峰與可可鹼峰之間的分離度應大於3.0。
測定法 取本品適量，精密稱定，用水-甲醇(4:1)溶解並定量稀釋製成每1ml中約含氨茶鹼0.0916mg的溶液，作為供試品溶液;另取茶鹼對照品適量，精密稱定，用水-甲醇(4:1)溶解並定量稀釋製成每1ml中約含茶鹼0.08mg的溶液，作為對照品溶液。精密量取上述兩種溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算，即得。
[增訂]【鑑別】 (3)在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。
安全信息
包裝等級：III 危險類別：6.1(b) 海關編碼：2939590000 危險品運輸編碼：UN28116.1/PG3 WGKGermany：3 危險類別碼：R22;R34;R42/43 安全說明：S45-S36/37/39-S26-S23 RTECS號：XH5600000 危險品標誌：C:Corrosive