段纶，北海期原（今青州市）人，隋兵部尚书段文振之子。段纶少年以侠气闻名，性情豪放不拘小节，隋朝时任左亲卫。李渊的长子李建成见到他非常欢喜，就把妹妹后来的琅琊公主嫁给了他。
李渊起兵之后，段纶逃往蓝田，聚集了一万多兵马，迎接大军，授金紫光禄大夫。率领亲信左右跟从攻克长安，封龙冈郡公。当时巴蜀还没有平定，高祖拜段纶为益州总管，代替李袭誉去招抚，巴蜀于是平定，段纶因功封纪国公。当时南宁州的州府在共范川，段纶派俞大施到南宁州发布告示，说服那里的部落都向朝廷纳贡臣服，由此部落都归顺唐朝。武德七年七月二十四日，巴蜀派使臣前来朝贡。巴蜀平定之后，段纶在地方有自行其是的权力，可以设官授官。益州地方富饶，段纶掌握生杀大权，于是对上对下都态度随意，得罪了不少人。有人告他要谋反，朝廷派人来调查没有查到证据，就把他调回京师。
唐太宗登基之后，段纶迁右光禄大夫、秘书监。从那以后段纶闭门修道，不再与人随意交往，开始孜孜不倦地搜集翻阅史书典籍。贞观初，段纶升任工部尚书。三年六月，被派往名山大川祈雨。七年，段纶因引荐巧匠杨思齐被削去官爵。贞观年间，段纶上表请辞，没有被批准，改授段纶光禄大夫、宗正卿。十六年四月己酉，段纶去世，追封晋昌郡王，谥曰安，陪葬昭陵。
有子段俨，字孝爽，娶李元吉之女文安县主为妻，拜中郎将。女段简璧（617年-651年4月29日），字昙娘，嫁长孙顺德之子。