拉替拉韋鉀干混懸劑檢視原始碼討論檢視歷史

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拉替拉韋鉀干混懸劑拉替拉韋可/抑制HIV-1整合酶的催化活性，這是一種病毒複製`所必需的HIV-編碼酶。抑制整合酶可阻止HIV基因組共價插入或整合到宿主細胞基因組上。整合失敗的HIV基因組無法直接生成新的感染性病毒顆粒，因此抑制整合可阻止感染病毒的傳播。拉替拉韋對包括DNA聚合酶α、β和γ在內的人體磷^酸轉移酶無明顯抑制作用。

耐藥機制

已發現的HIV-1整合酶編碼序列突變導致的拉替拉韋耐藥（在細胞培養或接受拉替拉韋的受試者中）通常包括一個在Y143（變為C、H或R）或Q148（變為H、K或R）或N155（變為H）位點的氨基酸突變加上一個或多個其它位點的突變（例如：L74M、E92Q、Q95K/R、T97A、E138A/K、G140A/S、V151I、G163R、H183P、Y226C/D/F/H、S230R和D232N）。在拉替拉韋治療失敗的受試者中偶爾可見E92Q和F121C突變而不伴隨Y143或Q148或N155突變。

交叉耐藥

在HIV-1整合酶鏈轉移抑制劑（INSTIs）中已觀察到交叉耐藥現象。氨基酸突變所導致的拉替拉韋耐藥一般也會對埃替拉韋耐藥。Y143氨基酸突變所導致的拉替拉韋敏感性降低程度大於埃替拉韋，而E92Q氨基酸突變所導致的埃替拉韋感性降低程度大於拉替拉韋。發生Q148氨基酸突變並伴隨一種或多種其它拉替拉韋耐藥突變的病毒，可能會對度魯特韋產生有臨床意-義的耐藥。

藥代動力學

1.吸收

拉替拉韋口服給/藥後迅速吸收，空腹狀態下Tmax出現於給藥後約3小`時。在100mg至600mg的劑量範圍內，拉替拉韋AUC和Cmax隨着劑量的增加成比例增長。在100mg至800mg的劑量範圍內，拉替拉韋C12hr隨着劑量的增加成比例增長；在100mg至1600mg的劑量範圍內，則隨着劑量的增加呈現出略低於成比例增長的趨勢。採用每日兩次的給藥方^案時，大約在給藥後前2日內迅速達到藥代動力學穩態。AUC和Cmax的累積甚小，甚至無累積，C12hr則存在輕度累積。尚未確定拉替拉韋的絕對生物利用度。根據健康成年人志願者中的劑型比較研究，與400mg薄膜衣片相比，咀嚼片和干混懸劑具有更高的口服生物利用度。

在接受拉替拉韋400mg，每日兩次單藥治療的患者中，藥物暴露的特徵是：幾何平均AUC0-12hr14.3dμM·hr，C12hr142nM。

研究表明，拉替拉韋的藥代動力學存在較大的變異性。對於方案018和019中觀察到的C12hr，受試者間變異係數（CV）為212%，受試者內變異係數為122%。

食物對口服吸收的影響

本品可與食物或不與食物同時服用。在HIV感染的患者中進行的關鍵安全性和有效性研究中服用拉替拉韋不需要考慮食物的影響。評估健康志願者低脂，中脂和高脂飲食對穩態拉替拉韋藥代-動力學特徵的作用。與空腹比較，中脂飲食後服用多劑量拉替拉韋AUC增加13%，沒有臨床意義。與空腹比較，中脂飲食後拉替拉韋C12hr高出66%，Cmax高出5%。高脂飲食後服用拉替拉韋AUC和Cmax增加約2倍，而C12hr增加4.1倍。低脂飲食後服用拉替拉韋AUC和Cmax分別減少46%和52%；C12hr沒有改變。相對於空腹，食物顯然增加藥代動力學特徵的可變性。食物對干混懸劑的影響沒有研究。

2.分布

在2至10μM的濃度範圍內，大約有83%的拉替拉韋與人體血漿蛋白結合。拉替拉韋很容易通過大鼠胎盤屏障，但不會明顯通過血腦屏障。在兩項研究中，感染HIV-1的受試者服用拉替拉韋400mg每日兩次，在腦脊液中可容易地檢測到拉替拉韋。在第一項研究（n=18）中，腦脊液濃度平均為相應血漿濃度的5.8%（範圍1%-53.5%）。在第二項研究（n=16）中，腦脊液濃度平均為相應血漿濃度的3%（範圍1%-61%）。這些比例的平均數較血漿中游離部分的拉替拉韋約低3至6倍。

3.代謝與排泄

拉替拉韋表觀終末半衰期約為9小時，較短α相半衰期（約1小時）占了AUC面積的大部分。經放射性同位素標記的拉替拉韋口服給藥後，約51%和32%的給藥量分別經糞便和尿液排泄。在糞便中，僅存在拉替拉韋，多數可能來源於經膽汁分泌的拉替拉韋葡糖苷酸的水解作用，這與臨床前試驗的觀察結果相吻合。在尿液中檢測到了兩種成份，即拉替拉韋和拉替拉韋-葡糖苷酸，分別為給藥量的9%和23%。主要的循環物為拉替拉韋，大約占總放射活性的70%；血漿中剩餘部分的放射活性則來源於拉替拉韋葡糖苷酸。採用異構酶選擇性化學抑制劑和cDNA表達的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（UGT）的研究顯示，UGT1A1是拉替拉韋葡糖苷酸形成過程中的關鍵酶。因此，數據表明拉替拉韋體內清除的主要機制為UGT1A1-介導的葡糖醛酸化反應。