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成都倍特抗凝劑達比加群酯膠囊成都倍特抗凝劑達比加群酯膠囊預防成人非瓣膜性房顫患者(NVAF)的卒中和體循環栓塞（SEE）,達比加群酯（Dabigatran Etexilate Mesylate，BIBR 953 ZW，BIBR 1048 MS）由德國勃林格殷格翰製藥公司研製的新分子實體藥物，商品名：Pradaxa®，基於 RE-NOVATE和RE-MODEL研究結果，2008年4月達比加群酯首先在德國和英國上市，隨後在40多個國家獲准上市並廣泛應用於擇期全髖/膝關節置換術後患者深靜脈血栓的一級預防。隨着RE-LY研究結果的公布，2010年10月19日美國食品及藥物管理局（FDA）批准達比加群酯應用於非瓣膜性心房顫動患者腦卒中及全身血栓栓塞的預防；其適應證還在不斷拓展，有望用於急性深靜脈血栓治療及其二級預防、急性冠狀動脈綜合徵心血管事件的二級預防、缺血性腦卒中的預防、心導管術中血栓的預防。

非瓣膜性心房顫動(nonvalvularatrialfibrillation，NVAF)是指無風濕性心臟病、人工瓣膜置換或瓣膜修補的病人發生的心房顫動。心房顫動會導致卒中和靜脈血栓栓塞的概率增加，心房顫動導致的卒中則伴有死亡風險(20%)和致殘風險(60%)，合理應用抗凝藥物預防栓塞性併發症是非瓣膜性心房顫動病人治療的主要內容之一，有助於降低缺血性卒中發生率。儘管華法林用於降低心房顫動病人的卒中風險已有20餘年，但仍存在需要監測凝血指標、增加出血風險、對肝藥酶影響較大、易發生不良的藥物相互作用等局限。達比加群酯是一類新型非肽類直接凝血酶原抑制劑，具有血藥濃度穩定、藥物相互作用少、不需定期監測凝血指標等優點，但同時具有半衰期較短、腎功能不全病人用藥受限、無特定的解毒劑等缺點。2010年10月美國食品藥品管理局(FDA)批准其用於預防心房顫動病人的腦卒中，減少非瓣膜性心房顫動病人腦卒中和血栓栓塞的風險，一項長期凝血療法隨機評價試驗(RE-LY)的研究結果表明，達比加群酯能顯著降低心房顫動病人的卒中風險。心房顫動（房顫）是臨床上最常見的心律失常之一，嚴重危害人類健康，腦卒中是房顫引起的主要栓塞事件，同時是房顫患者致殘率最高的併發症。在房顫抗凝治療中，與經典的華法林相比，新型抗凝藥物達比加群酯的臨床療效、安全性及其優勢已有循證醫學證據，被歐美指南和我國專家共識推薦。

靜脈血栓栓塞症是靜脈內血液凝固形成血栓所致的一類疾病，可引起深靜脈血栓及其嚴重併發症——肺栓塞的發生，後者可以很快危及患者生命。由於這類疾病尤其是深靜脈血栓症狀隱匿，因此具有「無聲殺手」之稱。靜脈血栓栓塞症並不少見，並有較高的致殘致死率。中國接受各種骨科大手術的患者中，深靜脈血栓的發生率高達40%以上。其他促發靜脈血栓形成的因素包括高齡、肥胖、長時間臥床、內科急症、手術創傷、妊娠、遠程飛行等。此外，腦卒中患者是靜脈血栓栓塞症的高危人群。抗凝是臨床治療血栓栓塞性疾病的主要手段，與傳統抗凝藥物華法林相比，新型口服抗凝藥物（NOACs）具有抗凝效果穩定、起效迅速、治療窗寬、劑量固定、服用方便、生物利用度高、受藥物和食物影響小、藥代動力學確切、不需定期監測國際標準化比值（INR）、個體差異小、顱內出血併發症發生風險低等優勢，因此近年來其在最新抗凝指南中的地位逐漸上升，已成為臨床研究熱點之一。據估計，全球每年因卒中死亡人數約為600萬，我國每年新發卒中患者數量約為250萬，而每年因卒中死亡人數約為160萬。

案例關鍵詞：抗凝、達比加群酯。

研發背景、設計、歷程及相關新技術應用情況

研發背景

從第一個抗凝藥肝素的誕生起，抗凝藥物應用於臨床防治血栓栓塞性疾病有近百年的歷史。最早的口服抗凝藥華法林在血栓栓塞性疾病的預防和治療中發揮了積極的作用，儘管其治療效果明確，但是，在臨床使用過程中患者需頻繁監測國際標準化比值（INR2.0～3.0）調整服藥劑量、與多種藥物食物產生相互作用、治療窗窄、藥效學或藥動學存在不可預測性、出血風險大等，這些問題導致傳統口服抗凝藥的推廣和應用因此受到限制。為了克服傳統口服抗凝藥的不足，成功研發了單靶點作用的新型口服抗凝藥( New oralanticoagulants，NOACs) ，NOACs 在使用過程中僅作用於凝血機制中的某一單個凝血因子，具有高度的選擇性，在保證抗凝效果的同時，使用更加方便安全，在臨床使用中備受青睞。Xa因子抑制劑與凝血酶直接抑制劑(direct thrombin inhibitor，DTI)是近年來具有前景和代表性的新型抗凝血藥。達比加群酯(dabigatran etexilate)是一個有效的DTI，口服後迅速轉變為具有抗凝活性的達比加群，對游離或與血栓結合的凝血酶都有拮抗作用，其有效性和安全性與傳統抗凝劑相當，有望成為替代肝素和華法林的抗凝新藥，是抗凝血治療領域和潛在致死性血栓預防領域的一項重大進展，具有里程碑意義。

研發思路

我公司選擇勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim International GmbH）的原研品達比加群酯膠囊作為參比製劑，並進行藥學和生物等效性對比研究。其中自研達比加群酯膠囊（規格150mg）與原研達比加群酯膠囊（規格150mg，商品名為泰畢全®）進行體外及生物等效性研究；自研達比加群酯膠囊（規格110mg）除與原研達比加群酯膠囊（規格110mg，商品名為泰畢全®）進行體外研究外，還與自研品（規格150mg等比處方）進行體外溶出對比。

在藥學研究期間，首先對參比製劑進行了全面分析，根據參比製劑臨床和藥代動力學特點，以及體外溶出行為和理化特性，確定了目標產品的質量概況（QTPP）及關鍵質量屬性（CQAs）。FDA審評報告中指出，甲磺酸達比加群酯為BCS II類化合物，因此，體外藥學研究的重點及難點是膠囊的溶出。在整個研發過程中，通過風險評估來確定處方和工藝中潛在的高風險變量，進而確定需要進行哪些研究，從而建立相應的控制策略。在處方開發過程中，重點對原料藥的粒徑等關鍵性質進行了分析，並結合原研處方組成信息，對輔料種類及用量進行了研究，最終確定了處方的組成。