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马来酸左氨氯地平案例马来酸左氨氯地平案例-【高血压】,目的：降压治疗是降低高血压患者心血管事件发生风险的重要手段。但是在真实世界中，很少有头对头比较的证据表明马来酸左氨氯地平对降压治疗的益处。本研究旨在探讨马来酸左氨氯地平与苯磺酸氨氯地平治疗原发性高血压门诊患者的有效性。方法：这是一项在中国 110 个中心进行的实用性比较研究，分别对门诊原发性高血压患者给予马来酸左氨氯地平或苯磺酸氨氯地平，并随访24个月。

研究背景

用于评估疗效的主要指标是心脑血管事件复合终点事件（MACCE）、不良反应和成本效益。结果：在纳入的 10031 例患者中，有 482 例患者发生心脑血管复合终点事件，其中马来酸左氨氯地平组（n=5018）有 223 例（4.4%），苯磺酸氨氯地平组（n=5013）有 259 例（5.2%）（校正风险比=0.90，95%CI:0.75-1.08，P=0.252）。与苯磺酸氨氯地平组相比，马来酸左氨氯地平组总体不良反应发生率较低（6.0% vs. 8.4%，P<0.001），尤其是下肢水肿（1.1% vs. 3.0%，P<0.001）和头痛（0.7% vs. 1.1%，P=0.045）。马来酸左氨氯地平平均每增加一个质量调整生命年（QALYs）的支付意愿阈值为 150000元时，其成本效益的可能性接近 100%，从而使每位患者获得更多质量调整生命年（增加QALYs: 0.00392）和节约成本（节省 2725 元或总成本降低 28.8%）。结论：与苯磺酸氨氯地平相比，马来酸左氨氯地平可降低29%的成本，心脑血管事件复合终点发生率相似，且不良反应（尤其是水肿和头痛）的发生率较低。

案例关键词：高血压；疗效比较研究；心血管事件；苯磺酸氨氯地平；马来酸左氨氯地平；实用临床试验；

研发背景、研发设计、研发历程及亮点事件

研发背景高血压是最常见的心血管疾病之一，在我国高血压患者逐年增加，据资料报道高血压的发病率超过世界人口的10%，因此研制开发治疗高血压的药物一直是新药研究领域的热点之一。临床上治疗高血压的药物主要有α阻滞剂、β受体阻滞剂、利尿剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂。氨氯地平是新一代钙离子拮抗剂，其降压疗效得到广泛认同，但其会导致水肿、面部潮红、眩晕等不良反应，成为医药界长期关注的热点。而且，高血压药物一直以外资企业为主，比如苯磺酸氨氯地平片一直在高血压领域中占据主导的地位。研究证明，氨氯地平（消旋体）具有药理活性的主要化学物质是其两个对映体中的左旋体——左旋氨氯地平，其钙离子拮抗活性大约是右旋体的1000倍，是消旋体的2倍。左旋氨氯地平不仅疗效高，而且还能消除由消旋体氨氯地平引起的肢端水肿、头痛、头晕等副作用。因此我们推测将氨氯地平拆分成左旋氨氯地平，其疗效应比氨氯地平更好，使用剂量更小，副作用更小。因此研制手性药物——马来酸左旋氨氯地平不但符合当前国际新药的研究发展方向，而且极具发展潜力。研发设计石药集团使用独有的PCT专利拆分技术，在马来酸氨氯地平基础上，拆分获取的有效成份——左氯氯地平。马来酸左氨氯地平（玄宁）的服用剂量为氨氯地平的50%，即可达相同的降压效果，且有效降低了氨氯地平的不良反应，提高用药安全性。用正交试验进行了β-CD包合工艺的处方筛选、压片处方的筛选、片剂的溶出度考察、影响因素考察等一系列工作。由于马来酸左旋氨氯地平几乎不溶于水，因此将其用β-CD包合后再用粉末直接压片工艺可提高溶出度约21%。通过对投料比和研磨时间等因素的筛选确定本品的β-CD包合工艺；参照USP 4,879,303中的片剂处方，通过进行处方筛选试验，确定了本品的直接压片工艺。通过影响因素试验证明以本处方和工艺生产的片剂对高温、高湿和光照较稳定，暂定本品贮存条件为遮光密闭保存。生产放大试验和人体生物利用度试验表明，本品的处方和工艺在生产中可以达到质量标准要求，并和参比制剂具有生物等效性。研发历程1983-1984年美国辉瑞的专利EP 089 167以及US4,572,909揭示了一组作为有效钙通道阻滞剂取代的二氢吡啶类衍生物。这些专利中认为优选的化合物之一即现已众所周知的氨氯地平。EP 089 167以及US 4,572,909中实施例的8,11,12及22显示了以马来酸盐形式出现的氨氯地平的合成，在一系列适宜的酸加成盐中，马来酸被认为是最理想的一种酸加成盐。美国FDA收载的一篇NORVASC（氨氯地平苯磺酸盐）新药申请（NDA）的综述中显示，在开发的过程中发生了从原来的氨氯地平马来酸盐变成钠氯地平苯磺酸盐的转向。转向的原因是由于压片和稳定性方面的问题。石药集团使用独有的PCT专利拆分技术和马来酸左氨氯地平β-环糊精包合超微化技术，获取有效成分——左旋氨氯地平，增强片剂溶出度，解决了“卡脖子”和瓶颈问题。在美国完成的玄宁与络活喜的一致性评价显示：马来酸左旋氨氯地平（玄宁）与苯磺酸氨氯地平（络活喜）具有一致的生物等效性。亮点事件突破关键核心技术，特别是“卡脖子”问题，首创了马来酸左氨氯地平β-环糊精包合超微化技术，使马来酸左氨氯地平处于超微化水平，突破马来酸左氨氯地平溶解度低的瓶颈，为难溶性或不溶性药物制剂的开发提供了新的方法。开发出甲乙基亚砜高效手性拆分技术，降低了拆分体系中水分对原有拆分技术（WO95/25722）的影响，同时开发出循环拆分技术，实现了右旋氨氯地平的回收再利用。项目转化成果马来酸左氨氯地平迄今仍为国内外独家上市品种。LEADER研究填补了国产药品上市后在循证医学方面进行大样本量真实世界研究的空白。