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馬來酸左氨氯地平案例馬來酸左氨氯地平案例-【高血壓】,目的：降壓治療是降低高血壓患者心血管事件發生風險的重要手段。但是在真實世界中，很少有頭對頭比較的證據表明馬來酸左氨氯地平對降壓治療的益處。本研究旨在探討馬來酸左氨氯地平與苯磺酸氨氯地平治療原發性高血壓門診患者的有效性。方法：這是一項在中國 110 個中心進行的實用性比較研究，分別對門診原發性高血壓患者給予馬來酸左氨氯地平或苯磺酸氨氯地平，並隨訪24個月。

研究背景

用於評估療效的主要指標是心腦血管事件複合終點事件（MACCE）、不良反應和成本效益。結果：在納入的 10031 例患者中，有 482 例患者發生心腦血管複合終點事件，其中馬來酸左氨氯地平組（n=5018）有 223 例（4.4%），苯磺酸氨氯地平組（n=5013）有 259 例（5.2%）（校正風險比=0.90，95%CI:0.75-1.08，P=0.252）。與苯磺酸氨氯地平組相比，馬來酸左氨氯地平組總體不良反應發生率較低（6.0% vs. 8.4%，P<0.001），尤其是下肢水腫（1.1% vs. 3.0%，P<0.001）和頭痛（0.7% vs. 1.1%，P=0.045）。馬來酸左氨氯地平平均每增加一個質量調整生命年（QALYs）的支付意願閾值為 150000元時，其成本效益的可能性接近 100%，從而使每位患者獲得更多質量調整生命年（增加QALYs: 0.00392）和節約成本（節省 2725 元或總成本降低 28.8%）。結論：與苯磺酸氨氯地平相比，馬來酸左氨氯地平可降低29%的成本，心腦血管事件複合終點發生率相似，且不良反應（尤其是水腫和頭痛）的發生率較低。

案例關鍵詞：高血壓；療效比較研究；心血管事件；苯磺酸氨氯地平；馬來酸左氨氯地平；實用臨床試驗；

研發背景、研發設計、研發歷程及亮點事件

研發背景高血壓是最常見的心血管疾病之一，在我國高血壓患者逐年增加，據資料報道高血壓的發病率超過世界人口的10%，因此研製開發治療高血壓的藥物一直是新藥研究領域的熱點之一。臨床上治療高血壓的藥物主要有α阻滯劑、β受體阻滯劑、利尿劑、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素II受體拮抗劑。氨氯地平是新一代鈣離子拮抗劑，其降壓療效得到廣泛認同，但其會導致水腫、面部潮紅、眩暈等不良反應，成為醫藥界長期關注的熱點。而且，高血壓藥物一直以外資企業為主，比如苯磺酸氨氯地平片一直在高血壓領域中占據主導的地位。研究證明，氨氯地平（消旋體）具有藥理活性的主要化學物質是其兩個對映體中的左旋體——左旋氨氯地平，其鈣離子拮抗活性大約是右旋體的1000倍，是消旋體的2倍。左旋氨氯地平不僅療效高，而且還能消除由消旋體氨氯地平引起的肢端水腫、頭痛、頭暈等副作用。因此我們推測將氨氯地平拆分成左旋氨氯地平，其療效應比氨氯地平更好，使用劑量更小，副作用更小。因此研製手性藥物——馬來酸左旋氨氯地平不但符合當前國際新藥的研究發展方向，而且極具發展潛力。研發設計石藥集團使用獨有的PCT專利拆分技術，在馬來酸氨氯地平基礎上，拆分獲取的有效成份——左氯氯地平。馬來酸左氨氯地平（玄寧）的服用劑量為氨氯地平的50%，即可達相同的降壓效果，且有效降低了氨氯地平的不良反應，提高用藥安全性。用正交試驗進行了β-CD包合工藝的處方篩選、壓片處方的篩選、片劑的溶出度考察、影響因素考察等一系列工作。由於馬來酸左旋氨氯地平幾乎不溶於水，因此將其用β-CD包合後再用粉末直接壓片工藝可提高溶出度約21%。通過對投料比和研磨時間等因素的篩選確定本品的β-CD包合工藝；參照USP 4,879,303中的片劑處方，通過進行處方篩選試驗，確定了本品的直接壓片工藝。通過影響因素試驗證明以本處方和工藝生產的片劑對高溫、高濕和光照較穩定，暫定本品貯存條件為遮光密閉保存。生產放大試驗和人體生物利用度試驗表明，本品的處方和工藝在生產中可以達到質量標準要求，並和參比製劑具有生物等效性。研發歷程1983-1984年美國輝瑞的專利EP 089 167以及US4,572,909揭示了一組作為有效鈣通道阻滯劑取代的二氫吡啶類衍生物。這些專利中認為優選的化合物之一即現已眾所周知的氨氯地平。EP 089 167以及US 4,572,909中實施例的8,11,12及22顯示了以馬來酸鹽形式出現的氨氯地平的合成，在一系列適宜的酸加成鹽中，馬來酸被認為是最理想的一種酸加成鹽。美國FDA收載的一篇NORVASC（氨氯地平苯磺酸鹽）新藥申請（NDA）的綜述中顯示，在開發的過程中發生了從原來的氨氯地平馬來酸鹽變成鈉氯地平苯磺酸鹽的轉向。轉向的原因是由於壓片和穩定性方面的問題。石藥集團使用獨有的PCT專利拆分技術和馬來酸左氨氯地平β-環糊精包合超微化技術，獲取有效成分——左旋氨氯地平，增強片劑溶出度，解決了「卡脖子」和瓶頸問題。在美國完成的玄寧與絡活喜的一致性評價顯示：馬來酸左旋氨氯地平（玄寧）與苯磺酸氨氯地平（絡活喜）具有一致的生物等效性。亮點事件突破關鍵核心技術，特別是「卡脖子」問題，首創了馬來酸左氨氯地平β-環糊精包合超微化技術，使馬來酸左氨氯地平處於超微化水平，突破馬來酸左氨氯地平溶解度低的瓶頸，為難溶性或不溶性藥物製劑的開發提供了新的方法。開發出甲乙基亞碸高效手性拆分技術，降低了拆分體系中水分對原有拆分技術（WO95/25722）的影響，同時開發出循環拆分技術，實現了右旋氨氯地平的回收再利用。項目轉化成果馬來酸左氨氯地平迄今仍為國內外獨家上市品種。LEADER研究填補了國產藥品上市後在循證醫學方面進行大樣本量真實世界研究的空白。