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苯丁酸钠颗粒国内首个用于治疗罕见病高氨血症的儿科用药苯丁酸钠颗粒，高氨血症（hyperammonemia），又称脲循环代谢病，是以血氨水平异常升高、中枢神经系统功能障碍为主要表现的临床综合征。该症是临床极为少见的代谢异常性疾病，通常在婴幼儿期就会发生，为一个病死率极高的新生儿危象，即使幸存的新生儿其神经系统并发症亦很高。目前，临床上针对该症治疗主要是静脉输液和血液透析或腹膜透析，治疗不方便且有创，不良反应较大且治疗成本高，患者尤其患儿的治疗依从性差，故无法满足现有临床治疗需求，因此寻找一种安全、有效且适合患者治疗的药物成为临床当务之急。

研发背景

我司自主研发的苯丁酸钠颗粒是目前国内首个也是唯一一个批准用于治疗罕见病高氨血症的儿科用苯丁酸类药物。鉴于其治疗罕见病且为儿童用药，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）于2018年8月将本品列入优先审评品种名单，后本品于2021年5月经国家药品监督管理局批准在中国上市。

在产品特点方面，本品的活性成分为苯丁酸钠，为一种前体药物，无不良气味，高效低毒，在体内可经β-氧化作用而迅速转换成苯乙酸盐，苯乙酸盐进一步与谷氨酸和氨结合生成苯乙酰谷氨酰胺，通过肾脏排泄，是含氮废物排泄的一个途径。另外，本品在剂型设计上充分考虑了婴幼患儿服用的便利性。相比传统片剂，本品采用颗粒剂对于不能吞咽药片的婴幼儿、儿童可通过口服或鼻胃管或胃造口管给药治疗，大大提高了患者治疗的依从性。且本品相比片剂更易于分散、溶出快、吸收快、起效快。

在临床上本品的使用范围广泛，适用于从婴幼儿到儿童到成人各年龄群体的治疗。除了适合患儿治疗及显著提高患儿治疗的依从性外，本品在临床上的治疗优势还包括：治疗方便无创，可实现患者的自我治疗；相比接受血液透析，患者治疗费用少、经济负担小；可与食物同服而疗效不受影响；可终身服用，尤其对于长期接受本品治疗以及接受过肝移植术的患者而言是一个极大的福音。目前已开展的临床试验表明苯丁酸钠治疗慢性脲循环障碍患者的总体存活率高达80%。且早期发现和及时治疗还可减少高氨血症引起的患者认知发育障碍问题。

综上所述，苯丁酸钠颗粒作为罕见病用药、儿童用药和临床急需用药，具有明显的临床应用价值，可显著提高患者的生存率，降低致死率并减少患者认知发育障碍，从而改善患者的生活质量，为国内更多高氨血症患者提供了新的用药选择。

研发背景、设计、历程及相关新技术应用情况

高氨血症（hyperammonemia），又称脲循环代谢病，是以血氨水平异常升高、中枢神经系统功能障碍为主要表现的临床综合征。其发病原因是由于尿素循环中有关的酶活性缺乏（如氨基甲酰磷酸合成酶缺乏症、鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症或精氨基琥珀酸合成酶缺乏症），其中任何一种酶活性的完全或部分缺乏，都会导致其底物在体内蓄积，致使血氨水平明显升高。

该症是临床极为少见的代谢异常性疾病，通常在婴幼儿期就会发生，为一个病死率极高的新生儿危象，即使幸存的新生儿其神经系统并发症亦很高。据调查显示尿素循环障碍在美国的出生发病率为1/25000，日本1975-1995年研究表明出生发病率为1/46000。在所有酶缺乏类型中，以鸟氨酸氨甲酰基转移酶(OTC)缺陷为标志为最常见的类型，新生儿发病率为1/30000。

目前，临床上针对高氨血症的治疗手段主要包括：①静脉输入足量的液体及电解质等常规治疗；②静脉输入苯甲酸钠和苯乙酸钠以促进氨的排出；③静注精氨酸以促进氨的排出；④血液透析或腹膜透析。现有的常规治疗+药物治疗往往需要患者长期接受静脉输注，治疗不方便且易造成输注部位疼痛，从而降低患者治疗的依从性。而血液透析或腹膜透析会引发透析反应，造成患者畏寒不适、体温升高，头晕、头痛，严重者可出现视力模糊、震颠、甚至抽搐、昏迷而导致死亡。同时患者家庭还必须承担高昂的医疗费用。因此，现有治疗手段均无法满足该症的临床治疗需求。在此背景下，我司自主研发了苯丁酸钠颗粒以期为国内广大高氨血症患者提供新的治疗选择。

新颖性

苯丁酸钠颗粒是目前国内首个也是唯一一个批准用于治疗罕见病高氨血症的儿科用苯丁酸类药物。鉴于其治疗罕见病且为儿童用药，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）于2018年8月将本品列入优先审评品种名单，后本品于2021年5月经国家药品监督管理局批准在中国上市。目前本品已被纳入国家药品目录集，且已注册商标“瑞本纳平”。另外，我司针对本品活性成分、晶型及其制剂组合物已在国内获得了2篇发明专利授权（苯丁酸钠I型晶体及其制备方法和苯丁酸钠II型晶体及其制备方法），且这2篇专利已在CDE的专利信息登记平台公示。

研发思路

考虑到高氨血症的临床表现主要是血氨水平异常升高，因此，目前治疗该病的基本思路是尽快从体内排出血氨。现有药物治疗手段（苯甲酸钠、苯乙酸钠）的作用机制为药物与人体内的内源性氨如甘氨酸和谷氨酸结合形成结合物，从而易于经肾脏排泄。基于该机制，我司自主研发了苯丁酸钠颗粒，其活性成分为苯丁酸钠，是一种以微摩尔浓度广泛存在于哺乳动物循环系统中的芳香脂肪酸结构化合物。苯丁酸钠是前体药物，无不良气味，高效低毒，在体内可经β-氧化作用而迅速转换成苯乙酸盐，苯乙酸盐进一步与谷氨酸和氨结合生成苯乙酰谷氨酰胺，通过肾脏排泄，是含氮废物排泄的一个途径。

在本品立项初期，我司在剂型设计上选择颗粒剂，是考虑到片剂较大，患者（尤其是重症患者以及婴幼儿患者）在服用时可能会出现吞咽困难，从而造成患者治疗的依从性差。另外，如制成注射剂，因患者需要长期接受注射，易造成注射部位的创伤和疼痛，也会导致治疗的依从性变差，且需要医护人员配合注射并在院内治疗，使用不便。因此，我司设计本品为颗粒剂，在方便患者给药的同时，治疗无创且适合于家庭自我治疗，大大提高了患者治疗的依从性。