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硝苯地平控释片硝苯地平控释片是由拜耳公司开发的l,4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂，商品名Adalat®（中文商品名：拜新同®），于1992年3月在英国上市，上市规格为30mg。1994年11月拜耳公司的硝苯地平控释片获批在中国进口上市，商品名为“拜新同®”，规格为30mg。

研发背景

硝苯地平是1,4-氢吡啶类钙离子拮抗剂，具有抑制Ca2+内流作用，能松弛血管平滑肌，扩张冠状动脉，增加冠脉血流量，提高心肌对缺血的耐受性，同时能扩张周围小动脉，降低外周血管阻力，从而使血压下降。对于高血压患者，硝苯地平的降压作用尤为显著。我司根据国家药品监督管理局（NMPA）发布的仿制药参比制剂目录（第八批：8-147），确定以BayerPharmaAG公司在中国上市的硝苯地平控释片（商品名Adalat®）为参比制剂，规格：30mg，进行本品开发，剂型和规格均与参比制剂保持一致。硝苯地平控释片作为第三代药物制剂,能明显降低药物的不良反应，维持较长时间的体内药物有效浓度，克服频繁给药的弊端,减少用药的总剂量，从而大大提高患者服药的顺应性，效果优于硝苯地平片以及硝苯地平缓释片。目前国内仍仅有一个厂家生产销售硝苯地平控释片，价格较高，对病人而言消费成本高。开发硝苯地平控释片仿制药，价格将会在患者的承受力之内，不会给患者和家庭带来沉重负担，解决国内广大患者的迫切临床需求。

（2）研发设计处方开发中参考参比制剂说明书公开处方，确定本品所用辅料为羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、硬脂酸镁、乙醇、氯化钠、硬脂酸镁、红氧化铁、醋酸纤维素、丙酮、聚乙二醇、薄膜包衣预混剂（胃溶型）等，成品内包材采用聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯固体药用复合硬片和药用铝箔；在整个开发中，通过预混、湿法制粒、总混等步骤分别制备含药层和助推层，经压片、控释包衣、激光打孔和薄膜包衣等关键步骤的工艺考察，基于现有处方和工艺的研究结果，确认关键步骤的关键工艺参数范围。

（3）研发历程及亮点事件立项：2018年10月2021年4月获得药品注册批件并投产上市2021年9月持续稳定性研究，完成延长有效期至24个月的备案该仿制药物从立项到上市投产仅历时两年多时间，仿制药研究与产业化将惠及更多患者。

该药物作用机制、作用靶点、毒副反应等药理作用分析

（1）药理作用：硝苯地平是1,4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂。钙离子拮抗剂能减少钙离子经过慢钙通道进入细胞。硝苯地平特异性作用于心肌细胞、冠状动脉以及外周阻力血管的平滑肌细胞。硝苯地平能扩张冠状动脉，尤其是大血管，甚至能扩张不完全阻塞区的健全血管。硝苯地平还可降低冠状动脉平滑肌的张力，防止血管痉挛。最终增加狭窄血管的血流量，提高供氧量。同时，硝苯地平由于降低了外周阻力（后负荷），而减少了氧需求。长期服用硝苯地平能防止新的冠状动脉粥样硬化病变的发生。硝苯地平通过减少动脉平滑肌的张力而能降低已经增加了的外周阻力和血压。硝苯地平治疗初期可能出现短时的反射性心率加快而导致心输出量增加。但是这种增加不足以补偿血管的扩张。此外短期或长期服用硝苯地平都能增加钠和水的排出。对于高血压患者，硝苯地平的降压作用尤为显著。

（2）毒理研究

①遗传毒性：硝苯地平的Ames试验、微核试验和显性致死性试验结果均为阴性。

②生殖毒性：大鼠交配前给予硝苯地平，剂量约为人体最大推荐剂量的30倍时可导致大鼠生育力降低。文献报道，从少数使用推荐剂量硝苯地平的不育男性获得的精子，与卵子结合并在体外受精的能力可逆性减弱。在啮齿类动物、兔和猴试验中，硝苯地平显示出多种胚胎毒性、胎盘毒性、致畸性和胎仔毒性，包括胚胎发育迟缓（大鼠、小鼠、兔）、足趾异常（大鼠、兔）、肋骨畸形（小鼠）、腭裂（小鼠）、小胎盘和绒毛膜发育不全（猴）、胚胎和胎仔死亡（大鼠、小鼠、兔）、妊娠期延长和新生幼仔存活率降低（大鼠，其他动物种属未评估）。按照mg/kg或mg/m2计算，导致以上多种毒性的剂量高于或低于人体最大推荐剂量，但在一个数量级内。硝苯地平所致的兔胎仔足趾异常与苯妥英的胎仔毒性表现极其相似，同时也与宫内暴露于苯妥英的儿童中最常见的指骨畸形相似。

③致癌性：大鼠经口给予硝苯地平2年，未见致癌性。

该药物临床试验数据与结果分析

本品进行了生物等效性研究，与参比制剂的可比。