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奥氮平口溶膜案例奥氮平口溶膜案例-【双相情感障碍的躁狂发作】,奥氮平口溶膜是齐鲁制药自主研发的2.2类改良型新药，2021年1月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于精神分裂症和双相情感障碍的躁狂发作。患者服药后可在口腔内快速溶化，随唾液进入体内，能够避免精神分裂症患者用药时的藏药和吐药现象，有效改善精神病患者临床用药的依从性，从而更好地确保临床疗效，为国内精神疾病患者提供了一种新的、更加便捷的用药选择。

案例关键词：奥氮平 口溶膜 精神分裂 依从性

研发背景、设计、历程及相关新技术应用情况

奥氮平是一种非典型抗精神分裂症药物，适用于精神分裂症、中度到高度躁狂的治疗和预防双相情感障碍的复发。已上市的口服制剂包括奥氮平片和奥氮平口崩片，但是对于精神病患者来说，口服给药相对困难。奥氮平片用药期间常因精神病患者的依从性差，出现藏药和吐药现象，影响疗效。而奥氮平口崩片为冻干片，制备工艺复杂，需要特殊设备，冻干工艺生产周期长，能耗大；同时其在储存、运输及使用过程中发生碎裂式破损的风险较大，影响给药剂量的准确性和临床疗效。

口溶膜制剂具有不需用水送服，给药方便，溶解迅速，能有效改善精神病患者的临床依从性，防止患者拒绝服药、藏药，从而提高临床有效率等优点，且具有工艺操作方便，易于工业化等特点。

为进一步满足精神病患者用药需求，解决现有奥氮平口服制剂在临床应用或工业化方面存在的问题，齐鲁制药有限公司于2013年立项开发奥氮平口溶膜，规格为5mg和10mg。选择Eli Lilly Nederland B.V.公司的奥氮平口崩片进口原研药作为参比制剂，进行了参比制剂备案和奥氮平口溶膜药学研究，药学质量一致。

2016年4月获得临床试验批件。

2018年12月进行了两个规格各三批产品的工艺验证，开展了口腔黏膜刺激性试验，并委托济南市中心医院开展了人体生物等效性试验研究并评估了安全性。

2019年9月按照化药药品2.2类申报生产。

2020年10月接受国家药品监督管理局现场检查，并于2021年1月获得生产批件。

奥氮平口溶膜是按照化药2.2类开发的改良型新药，可在口腔内快速溶化，随唾液进入体内，能够避免精神分裂症患者用药时的藏药和吐药现象，有效改善精神病患者临床用药的依从性，从而更好地确保临床疗效，为患者提供顺应性更佳的药物选择。此外，奥氮平口溶膜作为齐鲁制药有限公司首个口溶膜制剂，在实施过程中开展了多项创造性探索，突破了多项关键技术难题，最终建立了适用产业化的工艺路线和国内外领先的生产线，堪称业内高速度、高质量、高效率药物研发的典型案例。本项目的研发、产业化及获批上市，为企业积累了丰富的口溶膜开发经验，为后续产品的持续开发奠定了基础。

该药物作用机制、作用靶点、毒副反应等药理作用特点与优势分析

奥氮平与其它治疗精神分裂症的药物一样，作用机制尚不清楚。但是，奥氮平治疗精神分裂症的作用可能是通过对多巴胺和5-羟色胺2(5-HT2)的拮抗作用。奥氮平治疗与Ⅰ型双相情感障碍有关的急性躁狂或混合发作的机理尚不清楚。

奥氮平与以下受体有高亲和力：5-羟色胺2A（5HT2A）、5-羟色胺2C（5HT2C）、5-羟色胺6（5HT6）受体（Ki分别为4、11、5nM），多巴胺D1-D4受体（Ki为11-31nM），组胺H1受体（Ki为7nM），肾上腺素能α1受体（Ki为19nM）。奥氮平与5-羟色胺3（5HT3）受体（Ki为57nM）、毒蕈碱M1-M5受体（Ki分别为73、96、132、32、48nM）有中等亲和力。奥氮平与GABAA、BZD、肾上腺素能β受体亲和力弱（Ki>10μM）。

临床试验中报道的与使用奥氮平相关的最常见（发生于≥1 %的患者）的不良反应有嗜睡，体重增加，嗜酸粒细胞增多，催乳素、胆固醇、血糖和甘油三酯水平升高，糖尿，食欲增加，头晕，静坐不能，帕金森症，白细胞减少，中性粒细胞减少，运动障碍，体位性低血压，抗胆碱能作用，肝转氨酶短暂无症状性升高，皮疹，乏力，疲劳，发热，关节痛，碱性磷酸酶增高，γ-谷氨酰转肽酶增高，高尿酸，高肌酸磷酸激酶和水肿。

除了对多巴胺和5-HT2的拮抗作用外，奥氮平对其他受体的亲和力可以解释其某些其他的治疗作用和副作用。奥氮平的抗胆碱能作用可能是由其拮抗毒蕈碱M1-5受体的作用引起的。奥氮平的嗜睡作用可能是由其拮抗组胺H1受体的作用引起的。奥氮平的直立性低血压的作用可能是其拮抗肾上腺素能α1受体的作用引起的。