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癌基因是指人類或其他動物細胞(以及致癌病毒)固有的一類基因。又稱轉化基因,它們一旦活化便能促使人或動物的正常細胞發生癌變。

目錄

定義

癌基因是英文oncogene的譯名,onco源於 希臘字onkos,意思是 腫瘤。顧名思義, 癌基因是一類會引起 細胞癌變的基因。其實, 原癌基因有其正常的生物學功能,主要是刺激細胞正常的生長,以滿足細胞更新的要求。只是當 原癌基因發生突變後,才會在沒有接收到生長信號的情況下仍然不斷地促使細胞生長或使細胞免於死亡,最後導致 細胞癌變。科學界研究發現,血硒水平的高低與癌的發生息息相關。大量的調查資料說明,一個地區食物和土壤中 硒含量的高低與癌症的發病率有直接關係。目前癌症治療中使用硒輔助治療十分普遍。常用的補硒製劑有新稀寶、硒維康等。

分類

癌基因可以分成兩大類:一類是 病毒癌基因,指 反轉錄病毒的基因組裡帶有可使受病毒感染的 宿主細胞發生 癌變的基因,簡寫成V-OnC;另一類是 細胞癌基因,簡寫成c—onc,又稱 原癌基因(proto-oncogene),這是指正常細胞基因組中,一旦發生突變或被異常激活後可使細胞發生惡性轉化的基因。換言之,在每一個正常細胞基因組裡都帶有 原癌基因,但它不出現致癌活性,只是在發生突變或被異常激活後才變成具有致癌能力的癌基因。 癌基因有時又被稱為 轉化基因(transforming gene),因為已活化的癌基因或是從 腫瘤細胞里分離出來的癌基因,可將已建株的NIH3T3小鼠成 纖維細胞或其他 體外培養的哺乳類細胞,轉化成為具有 癌變特徵的腫瘤細胞。 癌基因的形成是反映一種功能的獲得(gain of function),即細胞的 原癌基因被不適當地激活後,會造成蛋白質產物的結構改變,原癌基因出現組成型激活,以及過量表達或不能在適當的時刻關閉基因的表達等。目前已識別的 原癌基因有100多個。

研究現狀

對於 癌基因的研究目前尚存在爭議,抱樂觀態度的人認為這是 腫瘤研究中的重要突破。 癌基因的分離成功不僅有助於闡明 癌變的機理,而且有重要的實用價值。在理論上,它說明 化學致癌物和致癌病毒引起癌的根本原因可能在於激活了細胞中內在的 原癌基因。在實用意義上,由於 癌基因的激活使細胞合成相應的、特異的轉化蛋白,後者有可能被用於診斷。而且如果能抑制 癌基因的激活或使轉化蛋白失活,那麼將有可能提供癌治療的新途徑。持保留態度的人則認為 癌變是一個多階段的過程,把它看作只需要一個 癌基因的激活的結果似乎是過於簡單化了。尤其是在正常細胞中 癌基因也並不是完全不表達的。這一現象的發現使問題更為複雜化。迄今為止,已分離的 癌基因多與致癌的 RNA病毒有關,而且都是依據它們對小鼠成 纖維細胞轉化受體系統的致癌活性來判定的。因此還可以懷疑這種系統的局限性,可能某些 癌基因用現有的手段尚無法檢出。

功能

但是,使 細胞癌變並不是 細胞癌基因的惟一功能。在正常細胞中, 原癌基因並不是完全沒有活性的,原癌基因的蛋白質產物參與正常細胞的生長、分化和增殖。因此,確切地說, 細胞癌基因是具有正常的生理功能,只是在一定條件下才會引起 細胞癌變的一類基因。此外,很多 癌基因在進化上是相當保守的,如c—ras基因在 酵母、果蠅、小鼠和人的正常基因組均有存在,這也是 癌基因具有正常功能的一個有力佐證。[1]

癌基因

常見癌基因的染色體定位 由 原癌基因被啟動成為癌基因的機制包括DNA重排(rearrangement),基因擴增(amplification),點突變(point mutation)等。究竟需要多少個 腫瘤基因參與才能導致細胞惡性變,尚未完全清楚。至於惡性 腫瘤形成後,哪些基因產物與惡性 腫瘤的演進過程有關,更不太清楚。關於常見腫瘤基因的 染色體定位見下表。

常見 癌基因的 染色體定位

染色體號數 癌基因 染色體號數 癌基因 1 L—myc N—ras ski 12 K—ras—2 int—1 2 N—myc 13    3    14 fos 4    15 fes 5 Fms 16    6 K—ras—1 myb 17 erbA—1 erbB—2 7 erbB—1 18 bcl—2 8 mos myc 19    9 Abl 20    10    21    11 H—ras—1 bel Int—2 22 Sis 常見癌基因家族 一src家族

它們都含有相似的基因編碼結構,產物具有使酪氨酸磷酸化的 蛋白激酶活性,定位於胞膜內面或跨膜分布。

二ras家族

家族成員基因序列差異大,但所編碼的蛋白質是P21,位於 細胞質膜內面,P21可與GTP結合,有GTP酶活性,並參與cAMP水平的調節。

三myc家族

編碼核內DNA結合蛋白,有直接調節其他 基因轉錄的作用。

四sis家族

只有 sis基因一個成員,編碼P28,與人血小板源生長因子結構類似,刺激 間葉組織 細胞分裂增殖。

五 myb家族

編碼 核蛋白,能與DNA結合,為核內的一種轉錄因子。

活化機制

一獲得啟動子與 增強子。當逆轉錄病毒的 長末端重複序列(含 強啟動子和 增強子)插入 原癌基因附近或內部時,啟動下游基因的轉錄,導致 癌變。

二 基因易位— 染色體易位重排,導致原來無活性的 原癌基因移至強啟動子或 增強子附近而活化。

三 原癌基因擴增

原癌因擴增是 原癌基因數量的增加或表達活性的增加,產生過量的表達蛋白也會導致 腫瘤的發生。

四點突變

原癌基因在 射線或 化學致癌劑作用下,可能發生單個 鹼基的替換—— 點突變,從而改變了表達蛋白的 氨基酸組成,造成 蛋白質結構的變異。

產物與功能

原癌基因編碼的蛋白與 細胞生長調控的許多因子有關,這些因子參與細胞生長、增殖、分化途徑上環節的調控。將 癌基因表達產物按其在細胞信號傳遞系統中的作用分成以下四類:

細胞外的生長因子 細胞外信號包括:生長因子、激素、神經遞質、藥物等,它們作用於細胞膜上的受體系統或直接被傳遞至細胞內,再通過多種蛋白激酶活化,對轉錄因子進行磷酸化修飾,引發一系列基因的轉錄激活。例如,sis基因編碼產物

跨膜的生長因子受體 另一類 原癌基因的產物為跨膜受體,它能接受細胞外的生長信號並將其傳入胞內。跨膜生長因子受體有胞質結構區域,並具有 酪氨酸特異的 蛋白激酶活性。例如C-Src、C-abl另一些 癌基因所編碼的 激酶不是在酪氨酸上 磷酸化,而是使絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化。通過這種磷酸化作用,使其結構發生改變,增加激酶對 底物的活性,加速生長信號在胞內的傳遞。

促進細胞生長 細胞內 信號傳導體生長信號到達細胞後,藉助一系列胞內信息傳遞體系,將接受的生長信號由胞內傳至核內,促進 細胞生長。胞內信號傳遞體系成員多是 原癌基因的成員,或通過這些 基因產物的作用影響 第二信使。例如,非受體酪氨酸激酶 (c-crl、c-bal等),絲/蘇氨酸激酶(c-ras,c-mas),ras蛋白(H-ras、K-ras和N-ras等)及 磷脂酶(crk產物)。

核內轉錄因子 已知某些 癌基因表達蛋白(如myc、fas等)定位於 細胞核內,它們能與靶基因的調控元件結合直接調節轉錄活性起 轉錄因子作用。這些蛋白通常在細胞受到生長因子刺激時迅速表達,促進細胞的生長與分裂過程。c-fos是一種即刻早期反應(立早)基因。在生長因子、 佛波酯、神經遞質等作用下,c-fos能即刻、 短暫表達,作為傳遞信息的 第三信使。

抑癌基因

抑癌基因或 腫瘤抑制基因(tumor suppressor gene)又稱抗癌基因(anti-onco—gene),是指能夠抑制 細胞癌基因活性的一類基因,其功能是抑制 細胞周期,阻止細胞數目增多以及促使細胞死亡。通常是一對 等位基因均告缺失或都因突變而失去活性時,細胞發生 癌變,此時缺失或突變的基因一般就是 抑癌基因。因此, 抑癌基因反映了基因的功能丟失(loSS of function)。 抑癌基因原先有對 細胞分裂周期或細胞生長設置限制的功能,當抑癌基因的一對 等位基因都缺失或都失去活性時,這種限制功能也就隨之丟失,於是出現了 細胞癌變。 抑癌基因與癌基因之間的區別在於癌基因只要有一個 等位基因發生突變時就可引起 癌變,而抑癌基因只要有一個等位基因是 野生型時,就可抑制癌變。目前已發現的 抑癌基因有10多種。例如,P53基因是於1979年發現的第一個 腫瘤抑制基因,開始時被認為是一種 癌基因,因為它能加快 細胞分裂的周期,以後的研究發現只有在pJ3的失活或突變時才會導致細胞 癌變,才認識到它是一個 腫瘤抑制基因。

(一)視網膜母細瘤基因(Rb基因)

Rb 基因是最早發現的 腫瘤抑制基因,最早發現於兒童的視網膜母細胞瘤,因此稱為Rb基因。當Rb基因一旦喪失功能或先天性缺乏,視網膜母細胞則出現異常增殖,形成視網膜母細胞瘤。Rb 基因失活還見於多種 腫瘤,具有一定的廣泛性。Rb基因比較大,編碼蛋白質為P105,定位於核內,有 磷酸化和非磷酸化兩種形式,非磷酸化形式稱活性型,能促進細胞分化,抑制 細胞增殖。Rb基因對腫瘤的 抑制作用與 轉錄因子(E-2F)有關。E-2F是一類激活轉錄作用的活性蛋白,在G 0、G 1期,低 磷酸化型的Rb蛋白與E-2F結合成複合物,使E-2F處於非活化狀態;在S期,Rb蛋白被磷酸化而與E-2F解離,結合狀態的E-2F變成游離狀態,細胞立即進入增殖階段。當Rb基因發生缺失或突變,喪失結合、抑制E-2F的能力,於是 細胞增殖活躍,導致 腫瘤發生。

二P53 基因 野生型 P53蛋白在維持細胞正常生長、抑制惡性增殖中起着重要作用,P53基因時刻監控着基因的完整性,一旦細胞DNA遭到 損害,P53蛋白與相應基因的DNA部位結合,起特殊 轉錄因子作用,活化P21 基因轉錄,使細胞停滯於G 1期;抑制解鏈酶活性;並與 複製因子A相互作用參與DNA的複製與修復;如果修復失敗,P53蛋白即啟動程序性死亡過程誘導細胞自殺,阻止有 癌變傾向突變細胞的生成,從而防止細胞惡變。

當P53發生突變後,不單失去野生型P53抑制 腫瘤增殖的作用,而且突變本身又使該基因具備 癌基因功能。[2]

來源

就 癌基因的來源分為兩類,一類是 細胞癌基因(cellular oncogene,c-onc),由細胞 原癌基因突變而來;另一類是 病毒癌基因(viral oncogene,v-onc)。大約已經鑑定了100多種不同的 癌基因,它們中的大多數屬於 RNA腫瘤病毒基因組中的癌基因。

近年研究表明,許多致癌病毒中的 癌基因不僅與致癌密切相關,而且與正常細胞中的某些DNA順序同源,從而推測 病毒癌基因起源於細胞的 原癌基因。首先是古代的 反轉錄 RNA病毒感染 宿主細胞後將病毒RNA反轉錄成雙鏈的DNA,然後在宿主 染色體的 原癌基因旁整合。在病毒成熟前,病毒DNA要轉錄成RNA,但將 原癌基因也一起轉錄下來;後經過突變,使原癌基因突變成癌基因,成為病毒RNA的一部分被包裝進入病毒的蛋白質外殼內。

致癌基因

概述 近日, 美國衛生和福利部(HHS)在最新發布的第Ⅺ版《 致癌物報告》中增加了17種新的致癌物質,致使該名單中的致癌物總數達到246種。在新版《 致癌物報告》名單中,首次被列入的病毒包括:乙肝病毒、丙肝病毒和導致常見性傳播疾病的 人乳頭瘤病毒;其次被列入的其他致癌物還包括:鉛及其化合物、X 射線、烤肉含有的某些化合物和用於紡織品染料、塗料和墨水中的一些物質。

新版《 致癌物報告》列有兩類致癌物:一類為已知的 人類致癌物,有58種;另一類為可能的人類致癌物質,有188種。

6種新增的已知致癌物 在6種新增加的已知 致癌物中,HBV(乙肝病毒)和 HCV(丙肝病毒)是造成急性或慢性肝炎的病原體。它們被列為已知 致癌物的原因是,人體研究證實, 慢性乙型肝炎和丙型肝炎感染可導致 肝癌發生。

人乳頭瘤病毒(HPVs)是導致生殖系統黏膜感染的性傳播病毒。這些生殖道黏膜型HPVs的某些病毒被列入 致癌物名單的主要原因是,人體研究顯示,這些病毒可造成女性宮頸癌發生。

X 射線和γ射線被列入已知 致癌物名單是因為研究證實,人體暴露於這些射線可導致白血病、甲狀腺癌、 乳腺癌和肺癌的發生,且發生癌症的風險取決於暴露電離輻射時的年齡。研究表明,兒童期暴露於 射線與白血病和甲狀腺癌的發病風險增加關聯;生殖期暴露可增加 乳腺癌風險,晚年期暴露可增加肺癌風險。此外,暴露於X 射線和γ射線還可導致唾液腺、 胃、 結腸、膀胱、 卵巢、 中樞神經系統和皮膚癌症的發生。

中子為已知的 致癌物因子,可造成與X 射線和γ射線同樣的遺傳 損害,進而導致癌症。通常,人體的 中子輻射暴露主要來源於地球大氣層的宇宙輻射。[3]

種新增的可能致癌物

在11種新增加的可能的 致癌物中,作為工業上多種 化合反應的添加劑---萘同時還常作為防蛀劑和除臭劑的配料使用。研究發現,大鼠吸入萘後可造成罕見的鼻腔 腫瘤和雌性的良性肺部腫瘤。

2- 氨基-3,4-二 甲基 咪唑[4,5-f] 喹啉、2-氨基-3,8-二甲基咪唑[4,5-f] 喹喔啉和2-氨基-1-甲基-6-苯咪唑[4,5-b]吡啶是高溫烹飪肉蛋食品時產生的 雜環胺化合物。這些化合物也可在香煙的煙霧中檢出。報告指出,研究結果顯示,口服含這些化合物的動物可致胃、 結腸、肝、口腔、乳腺、皮膚等多種器官 癌變。多項人體研究提示, 乳腺癌和結、 直腸癌的發病風險增加與食用可能含有這些或其他類似化合物的烤炸食品有關。

鉛可用於製造鉛-酸型電池、 彈藥和電纜覆蓋物;鉛化合物亦可用於塗料、玻璃、陶器、燃料添加物和化妝品中。報告指出,人體暴露於鉛或鉛化合物與肺癌和胃癌的發病風險略有增加關聯;動物實驗結果顯示,鉛暴露可導致腎癌腦癌肺癌

硫酸鈷是電鍍加工用化學物質,如用作陶器上色劑和墨水及塗料的乾燥劑。動物實驗研究顯示,動物吸入 硫酸鈷後可誘發腎上腺 腫瘤和肺部腫瘤。

重氮氨基苯是顏料生產中的一種化學添加劑,同時亦可促進天然橡膠粘附鋼鐵。該物質被列入的證據是,實驗動物代謝的已知 致癌物苯,可造成實驗動物的遺傳性 損害。

氨基苯是主要用於化工生產的化合物,被列入的原因主要是,體外動物實驗研究顯示,動物吸入該物質後可導致癌症發生。

此外,作為紡織工業染料還原劑的1- 氨基-2,4-二溴 蒽醌、染料製備中的添加劑4,4』-硫二苯胺和作為特殊燃料及製藥業和農業生產的化學物質的氮化甲烷,被列入的原因均為,體外動物實驗研究表明,它們可導致癌瘤。

參考文獻