恩替卡韦颗粒

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恩替卡韦颗粒为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。颗粒剂是临床应用较广泛的剂型之一，在临床使用上有不可替代的优势，本品服用时等同于口服液，可改善口感，给患者增加可供选择的服药方式，且药物吸收不受溶出度影响，可作为儿童用药，具有片剂、胶囊剂和口服溶液无法比拟的优势。

目录

研发背景、研发设计、研发历程及亮点事件

（一） 研发背景乙型肝炎病毒( HBV) 感染是一个全球性的健康问题，但不同地区 HBV 感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，目前全球范围内感染HBV人数达到20亿以上，其中17.5%的感染者属于慢性HBV感染。乙肝病毒持续感染造成慢性乙型病毒性肝炎，患者发病过程中具有广泛的肝细胞坏死、残存细胞结节再生、结缔组织增生等，从而造成肝小叶结构发生破坏和假小叶的形成，肝脏开始变形、变硬，演变成为肝硬化、HBV相关性肝细胞癌等相关疾病。乙型肝炎已成为我国最为重要的三大传染病之一，乙肝及相关疾病不仅严重危害患者的健康，还给个人、家庭和社会带来沉重的经济负担。慢性乙肝的治疗时间长，医疗费用较高，再加上不恰当的滥用药物，更加重了额外的经济负担。因此，加强病毒性肝炎的预防,探求慢性肝炎的有效治疗方法，是当前亟待解决的重大课题。 乙型肝炎病毒是一种DNA病毒,它通过逆转录前基因组RNA来不断复制。抗HBV是治疗慢性乙肝的重要手段，即阻断或持久抑制乙肝病毒HBV在体内的复制，从而减轻或终止肝脏炎症、坏死和纤维病变，阻止病变向肝功能失代偿、肝硬化、肝功能衰竭和肝癌发展。但慢性乙肝患者的免疫功能普遍较为低下，难以通过自身产生抗体来抵御乙肝病毒。国内外医学界所公认的治疗慢性乙肝有确切疗效的抗病毒药物主要有两大类：干扰素和核苷类似物。但长期临床研究发现，干扰素的临床应用禁忌比较多且药物副作用明显，尤其不适用于肝硬化失代偿患者，因此其临床推广应用受到一定限制。核苷类似物是一种服用方便、吸收性好、禁忌证少、毒副作用小的抗病毒药物。但在拉米夫定长期治疗中发现HBV耐药性变异株已成为一个突出的问题。一些患者耐药后发生肝功能反跳，甚至出现暴发性肝衰竭。腺嘌呤核苷类似物阿德福韦，其常见的不良反应有咽炎、头痛、哮喘、腹痛、流感样症状等，大多数可耐受。常见的实验室异常有低磷酸血症，ALT和AST增高。近期临床试验中，发现有肾脏损害的不良反应，值得引起注意。恩替卡韦是核苷类似物最具代表性的抗病毒药物之一，具有抑制作用强、起效快、耐药率低等特点，现被国内外临床医师广泛应用于抗HBV治疗，在阻止HBV患者病情进展、促进其恢复、改善预后等方面具有重要临床价值。其通过磷酸化转化为具有活性的三磷酸盐，可抑制HBV中多聚酶（即逆转录酶）的3种活性，进而产生抑制HBV的药理作用。由于三磷酸盐在细胞内的半衰期比较长（常规情况下可达15h），且ETV的三磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制能力远高于对正常细胞的DNA的抑制能力，具有较高的安全性。由此可见，恩替卡韦在治疗慢性乙型肝炎的过程中有其独特的优势，能够在保证疗效的同时具有较高的用药安全性。恩替卡韦上市后，凭借良好的疗效，很快进入权威临床指南推荐，成为乙肝一线首选用药，销量迅速超过拉米夫定、阿德福韦酯，2009年后，反超替诺福韦，成为全球畅销药，即使在专利到期后，仍能持续增长。2006～2012年，其全球市场复合增长率达到62.5%，销售额由2006年的0.83亿美元增长到2012年的15.26亿美元，增长近18倍。2014年，其销售额为17.4亿美元，占核苷类抗病毒药全球销售额的54.2%，成为核苷类抗病毒药物中增长最快的品种。在国内，基于乙肝患者数量庞大，恩替卡韦一直高速增长，销量快速攀升，2015年首次进入医院销售额TOP10产品，2016年排名升至第五，全年销售17亿元人民币。根据市场销售数据统计，2016年施贵宝的博路定占比最大（49%），但这个比例正逐渐变小，其次是正大天晴的润众，占38%，据天晴年报数据显示，2016年恩替卡韦销售额35亿港元。恩替卡韦具有巨大的市场需求量和广阔的前景，但过半市场被进口药品占领。目前国内已有片剂、胶囊剂和分散片，但均不适合儿童用药。国外有口服溶液可供儿童患者选用，但其暂未在国内上市销售，购药时间长、费用高、成本高，一般患者很难获得药物。颗粒剂不但工艺简单，易于操作，成本低，而且能够补充国内老人、儿童患者或有吞咽困难人群无药可用的缺陷。因此，我司开发研制恩替卡韦的一种新剂型——颗粒剂符合市场需求，具有一定的必要性。

（二） 研发设计

1、颗粒剂剂型的选择从剂型特点上分析，颗粒剂是临床应用较广泛的剂型之一，在临床使用上有不可替代的优势，其剂型特点有：与片剂、胶囊剂比较，颗粒剂的分散性、附着性均较小，有利于分剂量；可溶解或混悬于水中，有利于药物在体内吸收，便于服用、携带、贮存；与分散片、口服溶液剂比较，颗粒剂不但具有其分散均匀、吸收好、见效快、顺应性好的优点，同时也具有质量稳定、携带方便、易保存、口感好的优点，而且避免了口服溶液因人为原因易导致的定量不准确（服用时需采用带刻度的勺子量）、易霉变等缺点。从制备工艺上分析，颗粒剂工艺简单，操作过程容易控制，生产成本较低，不仅没有片剂在压片过程中出现的硬度过大、裂片、崩解超限等问题，而且也没有口服溶液因生产设备和工艺条件造成的高成本问题。

2、颗粒剂规格的选择恩替卡韦作为抑制HBV复制的核苷类似物，原研药品恩替卡韦片及口服溶液说明书中“用法用量”的内容：成人和16岁及以上的青少年患有慢性乙型肝炎病毒感染治疗的推荐剂量为0.5毫克，每日一次；特殊情况下的推荐剂量是1毫克，每日一次。患者对两种治疗剂量的耐受性均良好。应用恩替卡韦治疗引起的病毒突变只发生在感染拉米夫定耐药突变病毒株的患者，且变异率低（5.8%）。实验结果表明，恩替卡韦对上述两种剂量的使用安全且有效。对于体重大于30公斤的儿童初治患者推荐每天0.5mg,每日一次，拉米夫定治疗失效的儿童患者推荐每天1mg,每日一次；体重10～30公斤的2岁及以上儿童患者则根据体重被推荐使用不同体积的口服溶液。结合临床用药剂量及国内外已有剂型的规格，将本品的规格定为每袋含恩替卡韦0.5mg。综上所述，恩替卡韦颗粒剂在剂型和临床使用上的优势明显大于已有的片剂、胶囊剂、分散片和口服溶液剂，其立题目的明确，依据充分。