决战新冠病毒，其瑞德西韦乎？
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中文名：2019新型冠状病毒 外文名：2019-nCoV 命名时间：2020年1月12日 命名组织：世界卫生组织 |
新型冠状病毒（2019-nCoV），因2019年武汉病毒性肺炎病例而被发现，2020年1月12日被世界卫生组织命名。冠状病毒是一个大型病毒家族，已知可引起感冒以及中东呼吸综合征（MERS）和严重急性呼吸综合征（SARS）等较严重疾病。新型冠状病毒是以前从未在人体中发现的冠状病毒新毒株。
美国吉利德公司称其在研发已到达临床阶段的药物“瑞德西韦”（即Remdesivir）对新型冠状病毒2019-nCoV非常有效。
那么，瑞德西韦究竟是一种什么药物？是否值得我们全社会关注这种药物的抗病毒效果？本文以国家知识产权局发布的《抗击新型冠状病毒肺炎专利信息研报》中的关于“瑞德西韦”的专利导航信息为依据，全面分析“瑞德西韦”的相关专利技术，解构其因何而起，从何而来？其成分、药理又是什么？是否如传闻一样对新型冠状病毒2019-nCoV有效？
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瑞德西韦从何而来
从瑞德西韦的专利申请追踪图可见，与瑞德西韦成分相关最早的专利(2011年7月22日) 是：CN103052631B具体化合物副黏病毒制剂。而在同一天申请的“ CN105343098B马库什化合物副黏病毒制剂”专利文件，实质两篇专利的内容相同，只是公开号不同。
而CN103052631B具体化合物副黏病毒制剂，专利申请日是 2011年7月，而根据优先权显示，该专利早在2010年7月已在美国首次申请。这份发明专利准确名称是： 用于治疗副黏病毒科病毒感染的方法和化合物。
在此，还需要特别说明上述介绍的CN103052631B具体化合物副黏病毒（*注1）制剂专利所指， 并不是指单一种化合物，而是一系列特定“类同”的化合物组群，以及一系列病毒治疗方法。专利中具体实施例涉及主要的化合物有数十种之多，而专利化合物的覆盖范围可以是数百种以上。而本文的主角——瑞德西韦（Remdesivir）就是 本专利化合物中的其中一种实施例。
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瑞德西韦——Remdesivir分子式
根据CN103052631B专利信息显示，吉利德科学公司（专利文本中的旧译称吉里德科学公司）提供了一系列新合成化合物、组合物以及前药一起的方案和方法， 这些化合物以及方案可以用于治疗人的副流感病毒感染（*注2）和人呼吸道合胞病毒感染（*注3）。
也就是说，最早吉利德公司研发的药物方案是治疗副流感，以及合胞病毒感染的。另外，从名词解释也可以看出，该药物针对的 主要治疗对象主要是婴幼儿。当然从专利中各种化合物、组合物及实施例显示药性并不区分成人或婴幼儿。
瑞德西韦的冠状病毒效果
其后数年，吉利德科学公司不满足于CN103052631B专利所研发的药物方案，仅用于治疗副流感以及合胞病毒感染。于是，又针对CN103052631B专利所研发的化合物及方案进一步研究，与此同时瑞德西韦的用途得到了进一步研发， 即用于治疗其他病毒感染。
其中，进一步开发的制药用途最成功的，主要是治疗沙粒病毒（*注4）科病毒感染，同时研究也涉及我们关注的治疗冠状病毒科病毒感染， 特别是研究治疗SARS（*注5）病毒和MERS（*注6）病毒感染。 于是，就产生了接下来这篇专利“CN108348526A沙料病毒冠状病毒试剂”。
这篇专利主要是瑞德西韦及近似化合物针，对治疗冠状病毒感染的制药用途的方案。这篇专利名称为：治疗沙粒病毒科和冠状病毒科病毒感染的方法。准确地说这一份专利实际上是“CN103052631B具体化合物副黏病毒制剂”的第二制药用途专利申请（或称为药物第二用途专利、药物新用途专利等），外界称之为“ 老药新用”（*注7）。
在专利“CN108348526A沙料病毒冠状病毒试剂”中，描述部分实施例在测定的化合物对冠状病毒的体外活性（*注8）显着，具体的专利相关的化合物对冠状病毒的体外活性效果数据详见专利文本。
根据国家知识产权局《专利研报》追踪检索分析结果显示：实施例 42 测定的化合物 9对冠状病毒的体外活性 EC50 为 0.46μM，测定的化合物 32(即Remdesivir——瑞德西韦) 对冠状病毒的体外活性EC50为0.58μM，而实施例44测定的化合物32（即Remdesivir——瑞德西韦)，在原代人呼吸道上皮细胞培养体系(HAE)细胞中，对 SARS-CoV和 MERS-CoV 的EC50值为分别是 69nM 和 74 nM。
简单地说， 瑞德西韦对非典型性肺炎(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)病毒抑制效果相当不错。
再前进一步的“瑞德西韦”
如果吉利德公司的科学家仅止步于前取得的成果，也许我们今天在抗疫路上还要走更多的路。幸好，他们没有止步于此，而是继续进行相关研究。
在其后，吉利德公司申请了WO2018169946A1专利，该专利请求保护化合物瑞德西韦Remdesivir及其类似物用于治疗猫冠状病毒感染的方法，其专利摘要是：
| “ | Providedare methods of treating feline Coronavirus infections comprising administeringa therapeutically effective amount of aza-sugar containing nucleoside analogsor pharmaceutically acceptable salts thereof.
翻译：本发明提供了一种治疗猫冠状病毒感染的方法，包括给药治疗有效量的含核苷类似物的氮杂糖或其医药上可接受的盐。 |
” |
从专利摘要可以解读出，德瑞西韦已不再是实验室的化合物，已经进一步与前药或其他成分一起，组成治疗方案及药物结晶体，并应用于活体动物的病毒感染治疗。
尽管该专利的说明书未记载治疗具体数据，但基于此专利文件各项信息，可以推算吉利德科学公司， 把瑞德西韦用于冠状病毒活体动物试验，系更早于专利申请日2018年3月13之前。
另外值得一提的是，关于瑞德西韦制药用途专利申请的另一篇专利：CN107073005A。该专利申请日期是2015年10月29日，名称为：治疗丝状病毒科病毒感染的方法。
专利信息公开了用于治疗丝状病毒科病毒感染的化合物、方法和药物组合物。专利中，提供的方案是：专利的化合物、 组合物和方法特别适用于治疗马尔堡病毒、埃博拉病毒(*注9)和奇瓦病毒感染。而其中关于的化合物32(即瑞德西韦Remdesivir)的研究中，对埃博拉病毒具有较好活性。
埃博拉病毒属于纤丝病毒科，而 2019-nCoV（新型冠状病毒）则属于冠状病毒科。尽管两者分属不同病毒科，但多项研究表明两者都是RNA病毒， 感染机制可能是相同的，另外研究表明两种病毒来源于果蝠，两者受体蛋白可能是相同的，基于进一步研究两者结构其治疗逻辑也可能相近。
从上文提及的众多专利公开的信息及研究表明，瑞 德西韦Remdesivir相关化合物针对威协人类生命的数种超级病毒（比如冠状病毒、SARS病毒、MERS病毒、马尔堡病毒、埃博拉病毒和奇瓦病毒）感染的疾病均有很好的治疗效果。
2018年4月，吉利德科学公司申请了CN110636884A化合物晶型及制备方法专利，该专利公开了在专利的化合物，以及实施方式针对沙粒病毒科，冠状病毒科，丝状病毒科，黄病毒科和副粘病毒科等均有效。
2018年7月，吉利德科学公司紧接着申请了WO2019014247A1瑞德西韦环糊精组合物、瑞德西韦环糊精可注射组合物以及制备方式。由此关于瑞德西韦药效专利、制剂专利以及制备方法专利布局完成。标志着瑞德西韦从实验化合物，转向临床药物试验及应用迈进关键一步。以上这些关键专利信息，亦表明 美国医疗机构将瑞德西韦用于新型冠状病毒2019-nCoV临床病例，绝非无的放矢。
决战——瑞德西韦VS新冠病毒
基于瑞德西韦来源及各种研究表明，该药物可能对数种人类可感染的烈性病毒，包括其他种类的冠状病毒，都具有体外活性。那么， 在面对同属于冠状病毒科的2019-nCoV新型冠状病毒，德瑞西韦表现又将如何？
中国科学院武汉病毒研究所和北京药理毒理研究所于2020年2月4日在Cell Research期刊上发表了论文“Remdesivir andchloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus(2019-nCoV) in vitro”。
中国科学院武汉病毒研究所和北京药理毒理研究所在Cell Research期刊上发表的论文
其论文中重点内容是：评估了多种美国食品药物管理局（FDA）批准的药物，对2019-nCoV临床分离株的体外抗病毒效果。FDA批准的数项药物中，其中有两种是已知的广谱抗病毒药物，即瑞德西韦（remdesivir, GS-5734）和法匹拉韦（favipiravir,T-705）。
上述两国内病毒研究所，在研究各种药物体外抗病毒效果后发现，瑞德西韦在低微摩尔浓度情况下，有效地阻断了2019-nCoV新型冠状病毒感染。进一步提到，瑞德西韦是一种腺苷类似物，可整合到新生病毒RNA链中，并最终导致RNA链过早终止，这是一个相当有效的抗病毒表现。同时，时间过程分析也表明瑞德西韦在病毒进入后阶段能起作用，这种作用与瑞德西韦在药理上，作为一种核苷酸类似物的推定抗病毒机制相符合。
在相关的非人灵长类动物模型试验中， 适当剂量的瑞德西韦的活性形式，在血液中持续存在且有效。研究显示，瑞德西韦在抵抗某种非人灵长类动物的细胞中的2019-nCoV新型冠状病毒的效果良好。基于以上各种研究，也提示着瑞德西韦的工作浓度可以在非人灵长类动物中，实现治疗2019-nCoV新型冠状病毒感染。
临床与实战中的瑞德西韦
尽管瑞德西韦在国外还没有完全完成临床试验，但美国已经使用该药物成功治疗2019-nCoV新型冠状病毒感染患者。而且，基于全部的研究成果显示，瑞德西韦的效果与安全性表现，国家目前已经批准瑞德西韦在武汉十余家医疗机构，开展临床研究，并且已有社会第三方机构参与瑞德西韦抗新型冠状病毒肺炎的临床研究项目。
需要一提的是， 瑞德西韦仿制工作在国内已经展开。从数家制药公司公告显示，已有制药公司完成瑞德西韦原料药及制剂工艺研发，并可量产瑞德西韦原料药及瑞德西韦制剂。
目前，国内关于瑞德西韦在治疗新型冠状病毒感染的Ⅲ期临床试验并未结束，若最终该药物被证实在相关临床试验成功，那么瑞德西韦从药企研发，并最终转化为产品投入市场，仍需经过获得专利权人授权许可、药物临床、药品审批等多个环节。
在此，我们期待瑞德西韦Ⅲ期临床试验揭晓，药企在符合相关法律法规的前提下生产出合格药品，尽快投入抗疫一线。[1]
参考来源
- ↑ 决战新冠病毒，其瑞德西韦乎！, 搜狐网， 2020-02-20