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5－羟色胺
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5-羟色胺(5-HT，又称血清素)是一种血管收缩物质，广泛的参与了如血管功能、止血、肝再生、肠动力、胰岛素分泌、免疫反应等生理过程。脊椎动物的5-HT能信号系统非常复杂。5-HT生物合成和代谢过程中，色氨酸羟化酶(TPH)是催化合成5-HT (5-HTP)的起始和限速酶

但在当时称为TPH(现在称为TPH1)基因消融小鼠中发现，大脑内的5-HT含量却在正常水平，揭示了第二种异购体TPH2的存在。后来发现TPH有两种分型——TPH 1和TPH 2，他们是两种高度同源的蛋白质，但动力学性质和组织分布却不同。TPH2主要表达于脑干中缝神经元和肠道肌肠层神经元，被认为是5-HT中枢神经递质池的来源；而大多数血液中的5-HTP是由胃肠道表达TPH 1的ECs合成的，储存在血栓性细胞密集颗粒中，在活化部位的血小板释放发挥其调节激素作用。TPH 1也存在于其他外周组织，如胰腺、脂肪和肺，松果体等。

过去，针对5-HT系统的药物仅仅针对5-HT转运体和受体，主要用于治疗抑郁症、精神病和偏头痛等中枢症状。然而，由于5-HT系统二重性的发现，使其成为了一种新型的药物治疗的靶点。关于TPH2已有很多的研究综述，因此，本文重点介绍了TPH1抑制剂药物开发的最新成果以及临床研究变情况。

TPH1抑制剂的研究历史

早在TPH分型发现前，就有许多非特异性的TPH阻断剂就有报道，如多巴胺衍生的四氢异喹啉类的Salsolinol和 Tetrahydropapaverine；食物中致癌的杂环化合物Trp-P-1 和 Trp-P-2，苯丙氨酸的衍生物分克罗宁(PCPA)和苯乙炔苯丙氨酸(PEPA)。PCPA曾经用于治疗类癌综合征和化疗引起的呕吐，但因为中枢的副作用(CNS)而被放弃，PEPA是另一种更强效的TPH抑制剂，对苯丙氨酸羟化酶(苯丙酮酸尿症是由于缺乏此酶引起的)和酪氨酸羟化酶(缺乏会引起多巴反应性肌张力障碍)的抑制活性较低，但因为静脉注射后的影响中枢5-HT的作用而限制了它的临床应用前景。

自从2003年TPH异构体的分来以来，学术界和制药业一直致力于将TPH 1作为一个新型的药理靶标研究，而一系列TPH抑制剂，治疗5-HT相关疾病新型小分子化合物的专利数量也在不断增加

Lexicon Pharmaceuticals率先发现和表征一系列抑制胃肠道的5-HT生物合成的新型的苯丙氨酸衍生物。这类抑制剂主要在肠道的ECs发挥作用，实现了对外周5-HT的抑制，而且无法穿透血脑屏障，不影响中枢的TPH2。

由于活性位点的TPH1与TPH2两种酶之间具有非常高的同源性，迄今为止开发的抑制剂大多是非选择性的，会同时阻断TPH1和TPH2。

Lexicon开发的TPH抑制剂主要同TPH构型中色氨酸结构结合，阻断外周的5-HT。其中LX-1031，LX-1033可以抑制外周的5-HT，不能通过血脑屏障，不影响中枢的5-HT功能，也成为第一批进入临床试验的肠易激综合征(IBS)的治疗药物。同时，LX-1032，即Xermelo(Telotristat ethyl，特罗司他乙酯)，2017年由FDA批准与生长抑素类似物(SSA)联合用于治疗成人类癌症综合征引起的腹泻，特罗司他乙酯也是首个被批准用于治疗类癌综合症(Carcinoid syndrome)的口服药物。

同时，Karos制药公司采用了一种基于结构的设计方法，进一步发现了一批新型的外周TPH抑制剂(KAR5585,KAR5417)。这些基于螺旋环脯氨酸的TPH 抑制剂没有类苯丙氨酸特征性结构，在动物实验中取得成功后，目前已进入I期临床研究。

最近的研究者通过高通量、虚拟筛选的方式在传统中药大黄中发现了1-愈创木酚素(1-galloypedunculagin，mol002291)，这种分子具有选择性抑制外周TPH 1的作用，可以降低结肠5-HT含量，减轻体内脏痛觉过敏。

5-HT在外周器官中的作用及治疗意义

• 1.癌症

多项研究发现，5-HT通过影响癌细胞生长、血管生成，癌细胞的分化和迁移等方式促进肿瘤的发生进程。其中最为突出的例子就是神经内分泌肿瘤(NETs)(胃肠道、胰腺和支气管肿瘤的遗传和临床异质型)。在不同激素介质和血管活性胺的全身释放时，NETs能够诱发腹泻、皮肤潮红、气喘、支气管狭窄、心脏瓣膜疾病和肠系膜纤维化等一系列症状，称为类癌综合征(Carcinoid syndrome)。这些主要是由于转移性类癌高表达的TPH 1，使得5-HT过度分泌进入循环，因此，类癌综合征成为FDA批准的口服小分子靶向TPH 1抑制剂——特罗司他乙酯的首个适应症。

TPH 1升高和5-HT降解酶MAO-A表达过低导致的5-HT水平升高，在胰腺癌导管癌(PDAC)中也有发现。此外，恶性乳腺癌的发生发展过程也伴随着TPH 1表达的增加、5-HT的产生增加、5-HT受体表达和信号的改变带来的细胞恶性增殖。在三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB231中可以观察到TPH1的高表达，在给予5-HT，癌细胞增殖会进一步增加。有报道称TPH1抑制剂LP-53401在体外试验中可以破坏乳腺癌起始细胞的活性。

5-HT不仅是肿瘤细胞的靶点，而且也肿瘤浸润的巨噬细胞的靶点。在TPH 1缺乏小鼠模型中上5-HT生成减少，导致血管生成抑素的生成增加，从而抑制肿瘤血管的生长，所以外周5-HT可作为治疗多种癌症的靶点，TPH抑制剂的治疗作用可防止肿瘤发展为预后不良的侵袭型和转移型。

• 2 胃肠道疾病

在外周系统中，5-HT类在目前唯一的临床应用就是胃肠疾病。5-HT3拮抗剂作为抗吐药，可以治疗肠易激综合(IBS)。肠道及其ECs几乎表达体内所有的TPH 1，是体内5-HT的最重要来源，肠道中的5-HT合成被认为是胃肠疾病如IBS的重要靶点。因此，用LP920540或特罗司他乙酯在口服葡聚糖硫酸钠、三硝基苯硫酸钠引起的坏死性小肠结肠炎和结肠炎，以及感染诱导的肠道炎症三种疾病模型试验均取得了一定成效。根据这些结果，在腹泻型IBS中进行LX-1031的II期临床试验，并在患者中获的显著的症状缓解，所以，TPH抑制剂可能是治疗炎症性肠病的有效药物.

• 3 肥胖和糖尿病

在TPH1缺乏的小鼠模型中发现外周5-HT在抑制肥胖有重要作用，在5-HT阻断的动物模型中发现5-HT抑制，促进了去甲肾上腺素诱导的褐变，刺激了棕色脂肪细胞的产热，从而产生了抑制肥胖作用。

某些组织中，5-HT阻断后的小鼠的糖耐量和葡萄糖摄取增加。但胰导B细胞分泌胰岛素依赖于小G蛋白的5-HT化，因此TPH1缺乏小鼠中胰岛素的分泌受到影响。

上述结果不仅在TPH1缺乏动物模型中存在，而且在使用LP-533401等TPH抑制剂后也是如此，因此这些化合物有可能成为一种新型的减肥或糖尿病药物。但抑制胰腺B细胞中的TPH 1是否会产生有害影响，还需要进一步的研究。

• 4 血栓与炎症

TPH缺乏的小鼠的一个重要表征就是出血时间明显延长，造成这种情况的原因是血管性假血友病因子和其他蛋白从血小板α颗粒中释放受到抑制，阻碍了血小板聚集和黏附于基底膜，从而影响了凝血。血小板是外周5-HT的主要来源，5-HT在损伤部位和炎症部位释放出来，对免疫系统的有明显的影响。尤其是中性粒细胞对血小板衍生的5-HT特别敏感，此外，还影响DC细胞在内的其他类型的免疫细胞。在TPH 缺乏小鼠中，过敏性气道炎症症状显著减轻。此外，炎症反应引起术后腹腔黏连形成，在TPH缺乏小鼠和PCPA处理的小鼠中也会减少。

• 5 纤维化

系统纤维化和器官特异性的纤维化有着相同的病理机制。在这些疾病中，活化的成纤维母细胞释放大量的细胞外基质，破坏组织结构，导致器官功能障碍，出现患者的高发病率和死亡率。在系统性硬化症患者的血液中5-HT在血小板活化后释放明显升高。此外，肺纤维化的患者和博来霉素处理的小鼠模型中表现出的5-HT 2A受体表达上调，肺部5-HT增加。此外，5-HT2A / B受体拮抗剂在多种组织纤维化动物模型中发挥抗纤维化作用。在系统性硬化症小鼠模型中，5-HT水平升高，但5-HT2B受体缺陷或TPH1的遗传缺陷可以减少皮肤纤维化。除了循环中的5-HT之外，肺部本身生物合成的5-HT，有会提高组织5-HT水平。因此，外周组织中的5-HT持续促进纤维化疾病，因此TPH抑制作为针对这些疾病的新型治疗策略是有希望的。

• 6 肺动脉高压(PAH)

有大量证据表明，5-HT在PAH的发病机制中起着重要作用。患有血小板蓄积疾病患者和小鼠都因为高的5-HT水平到易导致PAH，此外有研究表明局部表达的TPH1和肺部5-HT的合成也会显著影响PAH的病理过程。而在TPH基因缺陷小鼠上很少会有PAH。早先，食欲抑制药芬氟拉明，因为在体内促进释放5-HT，长期应用导致致死性原发性肺动脉高压已经撤出市场，最近有研究报道称，在两种不同的动物模型中，使用新型的TPH抑制剂可以改善PAH。

因此， TPH抑制剂的下一个重要的研究方向可能是PAH，特别是PAH作为一种罕见病，更易获得监管批准。

• 7 骨质疏松症

TPH抑制剂治疗应用中最突出的例子发表在2010年，LP-533401在啮齿动物模型中出现骨密度增加，可能应用于骨质疏松症；但LP-533401不能抑制大鼠牙周炎模型的导致骨丢失。这些不一致研究结果带来的争议，需要进一步的(临床)研究来澄清这一问题。