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成都倍特抗凝剂达比加群酯胶囊成都倍特抗凝剂达比加群酯胶囊预防成人非瓣膜性房颤患者(NVAF)的卒中和体循环栓塞（SEE）,达比加群酯（Dabigatran Etexilate Mesylate，BIBR 953 ZW，BIBR 1048 MS）由德国勃林格殷格翰制药公司研制的新分子实体药物，商品名：Pradaxa®，基于 RE-NOVATE和RE-MODEL研究结果，2008年4月达比加群酯首先在德国和英国上市，随后在40多个国家获准上市并广泛应用于择期全髋/膝关节置换术后患者深静脉血栓的一级预防。随着RE-LY研究结果的公布，2010年10月19日美国食品及药物管理局（FDA）批准达比加群酯应用于非瓣膜性心房颤动患者脑卒中及全身血栓栓塞的预防；其适应证还在不断拓展，有望用于急性深静脉血栓治疗及其二级预防、急性冠状动脉综合征心血管事件的二级预防、缺血性脑卒中的预防、心导管术中血栓的预防。

非瓣膜性心房颤动(nonvalvularatrialfibrillation，NVAF)是指无风湿性心脏病、人工瓣膜置换或瓣膜修补的病人发生的心房颤动。心房颤动会导致卒中和静脉血栓栓塞的概率增加，心房颤动导致的卒中则伴有死亡风险(20%)和致残风险(60%)，合理应用抗凝药物预防栓塞性并发症是非瓣膜性心房颤动病人治疗的主要内容之一，有助于降低缺血性卒中发生率。尽管华法林用于降低心房颤动病人的卒中风险已有20余年，但仍存在需要监测凝血指标、增加出血风险、对肝药酶影响较大、易发生不良的药物相互作用等局限。达比加群酯是一类新型非肽类直接凝血酶原抑制剂，具有血药浓度稳定、药物相互作用少、不需定期监测凝血指标等优点，但同时具有半衰期较短、肾功能不全病人用药受限、无特定的解毒剂等缺点。2010年10月美国食品药品管理局(FDA)批准其用于预防心房颤动病人的脑卒中，减少非瓣膜性心房颤动病人脑卒中和血栓栓塞的风险，一项长期凝血疗法随机评价试验(RE-LY)的研究结果表明，达比加群酯能显著降低心房颤动病人的卒中风险。心房颤动（房颤）是临床上最常见的心律失常之一，严重危害人类健康，脑卒中是房颤引起的主要栓塞事件，同时是房颤患者致残率最高的并发症。在房颤抗凝治疗中，与经典的华法林相比，新型抗凝药物达比加群酯的临床疗效、安全性及其优势已有循证医学证据，被欧美指南和我国专家共识推荐。

静脉血栓栓塞症是静脉内血液凝固形成血栓所致的一类疾病，可引起深静脉血栓及其严重并发症——肺栓塞的发生，后者可以很快危及患者生命。由于这类疾病尤其是深静脉血栓症状隐匿，因此具有“无声杀手”之称。静脉血栓栓塞症并不少见，并有较高的致残致死率。中国接受各种骨科大手术的患者中，深静脉血栓的发生率高达40%以上。其他促发静脉血栓形成的因素包括高龄、肥胖、长时间卧床、内科急症、手术创伤、妊娠、远程飞行等。此外，脑卒中患者是静脉血栓栓塞症的高危人群。抗凝是临床治疗血栓栓塞性疾病的主要手段，与传统抗凝药物华法林相比，新型口服抗凝药物（NOACs）具有抗凝效果稳定、起效迅速、治疗窗宽、剂量固定、服用方便、生物利用度高、受药物和食物影响小、药代动力学确切、不需定期监测国际标准化比值（INR）、个体差异小、颅内出血并发症发生风险低等优势，因此近年来其在最新抗凝指南中的地位逐渐上升，已成为临床研究热点之一。据估计，全球每年因卒中死亡人数约为600万，我国每年新发卒中患者数量约为250万，而每年因卒中死亡人数约为160万。

案例关键词：抗凝、达比加群酯。

研发背景、设计、历程及相关新技术应用情况

研发背景

从第一个抗凝药肝素的诞生起，抗凝药物应用于临床防治血栓栓塞性疾病有近百年的历史。最早的口服抗凝药华法林在血栓栓塞性疾病的预防和治疗中发挥了积极的作用，尽管其治疗效果明确，但是，在临床使用过程中患者需频繁监测国际标准化比值（INR2.0～3.0）调整服药剂量、与多种药物食物产生相互作用、治疗窗窄、药效学或药动学存在不可预测性、出血风险大等，这些问题导致传统口服抗凝药的推广和应用因此受到限制。为了克服传统口服抗凝药的不足，成功研发了单靶点作用的新型口服抗凝药( New oralanticoagulants，NOACs) ，NOACs 在使用过程中仅作用于凝血机制中的某一单个凝血因子，具有高度的选择性，在保证抗凝效果的同时，使用更加方便安全，在临床使用中备受青睐。Xa因子抑制剂与凝血酶直接抑制剂(direct thrombin inhibitor，DTI)是近年来具有前景和代表性的新型抗凝血药。达比加群酯(dabigatran etexilate)是一个有效的DTI，口服后迅速转变为具有抗凝活性的达比加群，对游离或与血栓结合的凝血酶都有拮抗作用，其有效性和安全性与传统抗凝剂相当，有望成为替代肝素和华法林的抗凝新药，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。

研发思路

我公司选择勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim International GmbH）的原研品达比加群酯胶囊作为参比制剂，并进行药学和生物等效性对比研究。其中自研达比加群酯胶囊（规格150mg）与原研达比加群酯胶囊（规格150mg，商品名为泰毕全®）进行体外及生物等效性研究；自研达比加群酯胶囊（规格110mg）除与原研达比加群酯胶囊（规格110mg，商品名为泰毕全®）进行体外研究外，还与自研品（规格150mg等比处方）进行体外溶出对比。

在药学研究期间，首先对参比制剂进行了全面分析，根据参比制剂临床和药代动力学特点，以及体外溶出行为和理化特性，确定了目标产品的质量概况（QTPP）及关键质量属性（CQAs）。FDA审评报告中指出，甲磺酸达比加群酯为BCS II类化合物，因此，体外药学研究的重点及难点是胶囊的溶出。在整个研发过程中，通过风险评估来确定处方和工艺中潜在的高风险变量，进而确定需要进行哪些研究，从而建立相应的控制策略。在处方开发过程中，重点对原料药的粒径等关键性质进行了分析，并结合原研处方组成信息，对辅料种类及用量进行了研究，最终确定了处方的组成。