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抗复发或转移性鼻咽癌
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{| class="wikitable" align="right" |- |<center><img src=https://p2.itc.cn/q_70/images01/20211124/76a396c5b3d44d2d87e9a82e512b93be.jpeg width="300"></center> <small>[https://www.sohu.com/a/503174167_121097345 来自 搜狐网 的图片]</small> |} {{medical}} '''抗复发或转移性鼻咽癌'''PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗[抗复发或转移性鼻咽癌],研发背景:[[鼻咽癌]]<ref>[http://news.sohu.com/a/607021501_121369701 什么是鼻咽癌?有哪些症状?如何预防?],搜狐,2022-11-25</ref>是中国高发肿瘤之一,中国鼻咽癌发病率和死亡率均明显高于世界平均水平,全球50%的鼻咽癌发生在中国。由于鼻咽癌具有明显的地域分布特征,中国南方地区发病率较高,其中广东省鼻咽癌的发病率最高。 放射治疗是治疗早期鼻咽癌的主要方法,但大约20-37%的患者会出现局部复发或者远处转移。复发或转移鼻咽癌的治疗手段非常有限,预后较差,含铂双药化疗是目前一线标准[[治疗]]的推荐,无进展生存期为7个月左右。中国鼻咽癌患者亟需更有效的治疗手段延长生存期,而CAPTAIN-1st研究的成功,给中国鼻咽癌患者带来了新的[[希望]]。 ===研发思路=== T细胞是淋巴细胞的主要组分,具有多种[[生物学]]功能,是机体抗感染、抑肿瘤的“卫士”。正常情况下,人体免疫T细胞<ref>[https://www.sohu.com/a/586757580_120570234 T细胞到底是什么细胞?],搜狐,2022-09-21</ref>能识别人体内的肿瘤细胞并杀死攻击肿瘤细胞,但是肿瘤细胞相当狡猾,会产生免疫逃逸机制,躲避T细胞的攻击。 PD-1(程序性细胞死亡蛋白-1),属于免疫抑制性受体的跨膜蛋白,主要[[表达]]于活化T细胞以及其他免疫细胞的细胞膜上;PD-L1是PD-1的主要配体,在多种肿瘤细胞中处于高表达状态,当T细胞上的PD-1受体与肿瘤细胞上的PD-L1配体结合后,会“欺骗”T细胞,逃避T细胞的识别,抑制T细胞的增殖,随之人体免疫力降低,肿瘤细胞迅速繁殖。 如果能阻断PD-1与PD-L1结合,T细胞则能识别肿瘤[[细胞]],发挥免疫作用,从而杀死肿瘤细胞。 ===技术特色=== 卡瑞利珠单抗是我国自主研发的人源化PD-1单克隆抗体,能够特异性的与PD-1受体结合,有效阻滞PD-1/PD-L1的结合及下游[[信号]]通路。 卡瑞利珠单抗的重链为免疫球白G4(IgG4),轻链为免疫球蛋白Igk,在中国仓鼠卵巢(CHO) 稳定细胞系上清液中表达。卡瑞利珠单抗与PD-1的结合位点与已上市同类[[产品]]不同,其重链CDRH2区域和PD-1分子ASN58位上N糖基化分子有独特的相互作用。 在人PD-1转基因鼠MC38动物模型中,相同剂量下卡瑞利珠单抗的抑瘤作用与O药、K药相比,其抑瘤作用更优。在健康人外周血单核细胞中,未见卡瑞利珠单抗诱导的抗体依赖细胞介导的细胞毒性(ADCC作用)。 ==该药物作用机制、作用靶点、毒副反应等药理作用分析== ===机制与靶点=== T细胞表达的PD-1受体与其配体PD-L1和PD-L2结合,可以抑制T细 胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的PD-1配体上调,通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。注射用卡瑞利珠单抗是一种人类[[免疫球蛋白]]G4(IgG4)单克隆抗体(HuMAb),可与PD-1受体结合,阻断其与PD-L1和PD-L2之间的相互作用,阻断PD[1]1通路介导的免疫抑制反应,包括抗肿瘤免疫反应。 ==毒性研究== 遗传毒性:尚未开展卡瑞利珠单抗遗传毒性研究。 生殖毒性:尚未开展卡瑞利珠单抗生殖毒性[[研究]]。食蟹猴 1 个月和 6 个月重复给药毒性试验中,卡瑞利珠单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响,但研究中的大部分动物尚未性成熟。通过保持母体对胎仔的免疫耐受来维持妊娠是 PD-1/PD-L1通路的主要功能之一。阻断妊娠啮齿类动物模型的 PD-L1 信号通路可破坏母体对胎仔的耐受性,导致胎仔丢失增加。妊娠期间给予卡瑞利珠单抗有潜在的风险,包括流产或死胎的比例增加。基于卡瑞利珠单抗的作用机制,胎仔暴露于卡瑞利珠单抗可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险。 致癌性:尚未开展卡瑞利珠单抗致癌性研究。 其他毒性:[[文献]]资料显示,在动物模型中,抑制 PD-1 信号通路可增加一些感染 的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠相比,感染结核分枝杆菌的 PD-1 [[基因]]敲除小鼠存活率明显降低,这与 PD-1 基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD-1 基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。 ===机制优势=== 目前已经上市的PD-1单抗均为IgG4型抗体,其作用于T细胞表面的PD-1分子,通过阻断PD-1与PD-L1的结合,从而发挥解除“免疫刹车”的作用。但是,对于不同的PD-1单抗来说,它们与PD-1分子结合的位点不同,这可能会导致不同PD-1单抗的药效存在一定差异,例如纳武利尤单抗结合的是PD-1分子上的N端,帕博利珠单抗结合的是C’D端,而卡瑞利珠单抗结合的是C、C’及FG端。单抗类药物需要分布至肿瘤组织中发挥治疗效果,一般来说PD-1单抗在肿瘤组织中的分布是正常组织中的3倍。不同的PD-1单抗在人体正常组织内的分布是不同的,卡瑞利珠单抗在肺、肾脏及肝脏等组织中的分布较多,与之相对应的,卡瑞利珠单抗在肺癌及[[肝癌]]中的临床试验中都观察到了良好的抗肿瘤疗效。 此外,影响单抗类药物的疗效中还有一项因素是PD-1单抗激活T细胞后细胞因子的释放。有专家学者经过研究提出PD-1单抗的抗肿瘤疗效可能与促进T细胞释放细胞因子相关,但对此[[学术]]界仍存在一定争议。从体外实验数据来看,卡瑞利珠单抗等国内PD-1单抗刺激T细胞释放细胞因子呈浓度依赖性,卡瑞利珠单抗2周给药方案达到稳态谷浓度时,其刺激T细胞释放IFNγ的浓度大于其他同类药物,表明其促进IFNγ释放的能力高于其他同类药物。 在药理学特征方面,卡瑞利珠单抗的IC50值为0.7 nM,其抑制PD-1与PD-L1结合的活性约为其他同类药物的4倍。卡瑞利珠单抗的EC50值为0.38 nM,这意味着其激活T细胞的活性较强。卡瑞利珠单抗的IC50、EC50值与帕博利珠单抗相近,明显低于其他PD-1单抗,与PD-1受体的亲和力高,同时卡瑞利珠单抗的PD-1受体占有率高,可以有效阻断PD-1/PD-L1通路,激活T细胞,促进T细胞释放IFNγ,这些[[药理学]]特征为卡瑞利珠单抗优秀的抗肿瘤效果奠定了基础。在动物模型试验中,卡瑞利珠单抗显示出了比其他同类药物更强的抑瘤作用,在复发/难治性经典型[[霍奇金淋巴瘤]]、复发/转移性鼻咽癌以及晚期肝癌等不同瘤种的临床试验中,卡瑞利珠单抗均显示出了显著的疗效。 ==参考文献== [[Category:500 社會科學類]]
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