檢視富洛特的原始碼

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<small>[https://www.sohu.com/a/298153090_100130934 来自 搜狐网 的图片]</small>
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{{medical}}

'''富洛特'''普拉曲沙注射液（富洛特）,普拉曲沙是一种叶/酸类似物的代谢抑制剂，可以竞争性抑制二氢叶酸还原酶<ref>[https://www.sohu.com/a/384903407_120051520 没错，我们都是二氢叶酸还原酶抑制剂]，搜狐，2020-04-01</ref>；也是叶酰聚谷氨酸合成酶催化的聚谷氨酰化作用的[[竞争]]性抑制剂，该抑制作用导致胸腺嘧啶核`苷和其他[[生物]]分子耗竭，其合成依赖单个碳原子转移。

==药代动力学==

普拉曲沙是在C10位的S-和R-非/对映异构体的1:1外消旋混合物。

===吸收===

对10例PTCL患者，给予普拉曲沙单药剂量30mg/m2，静脉推注，时间3-5分钟，每周一次，连续给药6周，停药一周，7周为一个疗程，评价了普拉曲沙的药`代动力学。普拉曲沙非对映异构体的系统清除率分别为417mL/min（S-非对映异构体）和191mL/min（R非对映异构体），普拉曲沙的终末消除半衰期为12-18小时（变异系数[CV]=62%-120%）。普拉曲沙的全身暴露量（AUC）和[[血浆]]达峰浓度（Cmax）的增加与剂量成正比（剂量范围为30-325mg/m2，包括在高剂量实体瘤临床研究中的药代动力学数据）。经历多个疗程后普拉曲沙药代动力学未发生显著变化，也未发现普拉曲沙蓄积现象。

===分布===

普拉曲沙非对映异构体，稳态分布[[容积]]为105L（S-非对映异构体）和37L（R-非对映异构体）。体外研究结果显示普拉曲沙的血浆[[蛋白质]]结合率约为67%。

===清除===

代谢

使用人[[肝细胞]]<ref>[https://www.sohu.com/a/601590739_121498170 人正常肝细胞] ，搜狐，2022-11-01</ref>、肝微粒体和S9组分、以及重组人CYP450同工酶进行体外研究，结果显示普拉曲沙不会被I期肝CYP450同工酶或II期肝葡糖醛酸糖苷酶显^著代谢。排泄3-5分钟内静脉推注普拉曲沙剂量30mg/m2后，普拉曲沙非对映异构体原型在尿中排泄的平均占比分别为31%（S-非对映异构体）（CV=47%）和38%（R-非对映异构体）（CV=45%）。在1项晚期[[癌症]]患者中进行的质量平衡研究显示，平均39%（CV=28%）放射性标记的普拉曲沙以外消旋普拉曲沙母体药物（fe）的形式在尿液中排泄。作为总放射剂量（feTR），平均34%（CV=88%）的给药剂量在粪便中回收，包括普拉曲沙母体和/或所有代谢产物。在24小时内，平均10%（CV=95%）的总剂量以总放射活性的形式被排出。

在15例中国受试者中进行的药代动力学研究也显示了与其他普拉曲沙研究中观察到的相似的药代动力学特征，R-非对映异构体的血浆浓度在整个采样时期内均约为S-非对映异构体的2倍左右。普拉曲沙每周一次给药连续6周后，血浆中的[[药物]]蓄积可忽略不计，终末半衰期小于24小时，对于清除和分布容积均有立体结构特异性，S-非对映异构体约为R-非对映异构体的2倍。

==特殊人群中的药代动力学==

===肾功能受损===

在无肾功能受损的[[癌症]]患者中，给予普拉曲沙单剂量30mg/m2，静脉推注，时间3-5分钟，约34%的普拉曲沙以原型从尿中排泄。在不同程度的肾功能受损患者中，研究了普拉曲沙的药代动力学。在重度肾功能受损（15mL/min/1.73m2≤eGFR<30mL/min/1.73m2）患者中，普拉曲沙剂量为15mg/m2。肾清除率正常、轻度肾功能受损和中度肾功能受损患者的剂量为30mg/m2。各队列中普拉曲沙S-非对映异构体和R-非对映异构体的平均暴露具有可比性。以非对映异构体原型经尿液排泄的平均剂量分数（fe）随着肾功能降低而降低。

普拉曲沙的非肾清除率和分布[[容积]]不受肾功能受损的影响（参见【注意事项】）。

肝功能受损

尚未在肝功能受损患者中对普拉曲沙进行[[研究]]。

性别

性别对药代动力学无[[显著]]影响

==毒理研究==

===遗传毒性===

普拉曲沙Ames试/验和中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验[[结果]]阴性，但这些检测不能可靠预测这类化合物的遗传毒性。普拉曲沙小鼠微核试验结果为阴性。

===生殖毒性===

尚未开`展普拉曲沙对生育力影响的研究。

大鼠于妊娠第7-20天静脉注射普拉曲沙0.06mg/kg/天（0.36mg/m2/天，以mg/m2计，约为临床剂量的1.2%），可见胚胎-胎仔毒性，导致剂量依赖性的胎仔生存力降低，表现为晚期、早期、总体的胚胎重吸收增加以及剂量依赖性的着床后丢失的增加。兔于妊娠第8-21天静脉注射普拉曲沙≥0.03mg/kg/天（0.36mg/m2/天），可见流产和胎仔死亡，该毒性[[表现]]为早期和总吸收、着床后丢失、活胎总数降低。

===致癌性===

尚未开展普拉曲沙的致癌性研究。

==该药物临床试验数据与结果分析==

PDX-008研究

该项临床试验是美国食品药品监督管理局批准普拉曲沙上市的关键性研究，是一项在复发或难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者中评估普拉曲沙有效性和安全性的开放性、单臂、国际多中心临床试验。筛选130例受试者，入组115例，111例接受普拉曲沙治疗，剂量30mg/m2，静脉推注，时间3-5分钟，每周一次，连续给药6周，停药一周，7周为一个疗程，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。在接受治疗的111例患者中，有109例患者获得了可评价疗效的数据。可评价患者既往均经独立中心审核委员会采用修订的欧美淋巴瘤（REAL）世界卫生组织（WHO）疾病分类法组织学确诊为PTCL，经至少一次既往用药后出现复发性和难治性[[淋巴瘤]]。

根据国际工作组标准（IWC）的评估，主要有效性终点为总缓解率[完全缓解(CR)、未确定的完全缓解(CRu)、部分缓解（PR）]。关键次要疗效终点为缓解持续时间。按照计划，在第1个疗程结束时进行缓解率评估，之后每两个疗程进行一次评估（即每14周一次），缓解持续[[时间]]为记录缓解的第一天至发生疾病进展或死亡的时间。缓解率和疾病进展由独立中心审核委员会采用IWC法进行评估。

==参考文献==
[[Category:500 社會科學類]]