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{| class="wikitable" align="right" |- |<center><img src=https://p0.itc.cn/images01/20210810/e8737106e2ea4aa991bf6e0a31aa81e6.jpeg width="300"></center> <small>[https://www.sohu.com/a/482501296_99968261 来自 搜狐网 的图片]</small> |} {{medical}} '''因子Ⅸ缺乏症'''治疗乙型血友病(因子Ⅸ缺乏症)的血液制品人凝血酶原复合物,[[血友病]]<ref>[https://www.sohu.com/a/560422982_121124546 关于“血友病”你了解多少.......],搜狐,2022-06-24</ref>(Hemophilia)是一组性联隐性遗传的出血病,临床上分为甲型血友病(FⅧ缺陷症)和乙型血友病(FⅨ缺陷症)两型,分别由因子Ⅷ(FⅧ)和因子Ⅸ(FⅨ)[[基因]]突变所致,目前人凝血酶原复合物是国内乙型血友病的唯一特效药。 PCC是从健康人血浆中分离制备的一种主要含[[维生素]] K 依赖性的凝血因子 FⅡ 、FⅦ 、FⅨ 、FⅩ 的血浆蛋白制品, 主要用于治疗乙型血友病和因肝疾患引起的凝血功 能异常以及由维生素 K缺乏而继发的 FⅡ 、FⅦ 、FⅨ 、FⅩ 低下所致出血。 我国现生产PCC的传统[[工艺]]采用DEAE-SephadexA-50凝胶进行两步吸附,该方法使用的吸附介质DEAE-SephadexA-50凝胶,该凝胶经平衡后,机械强度差、易破碎,另外该凝胶在重复应用中存在补加量难估计、不易控制等一系列问题,导致制品[[质量]]不稳定,针对现有技术中存在的问题,本项目采用一种可以实现PCC纯度较高且FII、Ⅶ、IX、X均衡度较好的纯化方法。采用该工艺制备的人凝血酶原复合物,制品的纯度(按FⅨ计算)平均值均大于0.9IU/mg蛋白,高于我国目前PCC平均纯度约0.75IU/mg蛋白的水平,同时也远高于最新《中国药典》(2015年版)中不低于0.5IU/mg蛋白的要求,而且FⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ四因子均衡度好,特别是FⅦ效价远高于国内已上市制品。 PCC的临床研究显示:第一次用药输注结束后15分钟的FⅨ回收率(基线凝血因子Ⅸ活性检测结果为“<1.0”,按“1.0”分析)为81.79%±18.408%,双侧95%可信区间为75.56%~88.01%;进行敏感性分析,主要疗效指标第一次用药输注结束后15分钟的FⅨ回收率(基线凝血因子Ⅸ活性检测结果为“<1.0”,按 “0”分析)为84.64%±17.982%,双侧95%可信区间为78.56%~90.73%;结果表明95%CI的下限均大于66%,试验[[药物]]有效。 乙型血友病病人输注河北大安制药有限公司[[生产]]的人凝血酶原复合物能显著提高凝血因子Ⅸ活性水平,有效改善乙型血友病出血、疼痛等临床症状,止血效果明显,未出现凝血因子抑制物阳转及病毒感染,药物安全性良好。 案例关键词:血友病、乙型血友病、人凝血酶<ref>[https://www.sohu.com/a/258905844_306430 血凝酶、凝血酶、凝血酶原,名字看似相同,作用、给药途径却大有不同] ,搜狐,2018-10-11 </ref>原复合物、FⅨ回收率 ==研发背景、设计、历程及相关新技术应用情况== 血友病(Hemophilia)是一组性联隐性遗传的出血病,临床上分为甲型血友病(FⅧ缺陷症)和乙型血友病(FⅨ缺陷症)两型,在男性人群中,甲型血友病的发病率约为1/5000;乙型血友病的发病率约为1/25000;所有血友病患者当中,甲型血友病约占80%-85%,乙型血友病占15%-20%。女性血友病患者极其罕见。目前我国登记在册的血友病患者约9800人,但实际患者数量远不止于此。 临床上血友病以自发性或创伤相关的出血为特征,出血部位主要在关节、软组织和肌肉。目前尚无针对乙型血友病的根治方法,只能通过在出血时及时使用FⅨ以达到止血目的,或者[[规律]]性使用FⅨ预防出血。目前临床上使用的包含FⅨ的制品主要有血浆提取的FⅨ、基因重组的FⅨ和人凝血酶原复合物(PCC,Prothrombin Complex Concentrate)等,目前国内批准上市的仅有人凝血酶原复合物,因此人凝血酶原复合物是目前国内乙型血友病的唯一特效药。 ===新颖性=== 由于明显优于国内已上市的制品,而且是国内治疗罕见病(乙型血友病)的唯一特效药,PCC获得NMPA药品审评中心(CDE)优先审评资格,大安制药有限公司生产的PCC四种凝血因子均衡,标示量相同,规格为300IU的产品凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的效价均为300IU。国内已上市产品凝血因子Ⅶ的效价最高为凝血因子Ⅸ的70%,最低仅有25%,特别是人凝血因子Ⅶ和Ⅸ,比例为1:1,国内处于领先水平。重型甲型血友病患者中,20%~30%可发生抑制物,这些抑制物可中和FⅧ,使FⅧ替代治疗无效,对于低滴度抑制物(<5BU)的患者,可通过加大FⅧ用量止血,但对于高滴度抑制物(≥5BU)的患者需用旁路途径止血。旁路途径制剂包括重组人凝血因子Ⅶ,4因子PCC、或活化的PCC,我国重组人凝血因子Ⅶ价格昂贵,活化的PCC 国内尚未供应,因此目前我国常用4因子PCC 作为旁路制剂,因此该[[产品]]的上市,对于已产生抗体的甲型血友病患者具有较为重要的意义。 ===研发思路=== 由于临床上乙型血友病的治疗仅有血浆来源的FⅨ、基因重组的FⅨ和PCC等,目前国内批准上市的仅有PCC,因此PCC是目前国内乙型血友病的唯一特效药。受血源供应不稳定等因素影响,目前国内血液制品供应比较紧张,作为目前国内乙型血友病患者的唯一治疗用药——人凝血酶原复合物于2011年底在全国范围内发生不同程度的短缺,部分地方甚至发生了断药情况,乙型血友病患者面临巨大的困难和危险已经得到卫生部等有关[[政府]]部门的高度重视,及时协调相关部门予以解决,同时也呼吁社会各界给予乙型血友病患者关怀和帮助。 本项目采用一种可以实现PCC纯度较高且FII、Ⅶ、IX、X均衡度较好的纯化方法,将检测合格的[[健康]]人血浆通过离心去除沉淀以得到血浆原料;采用DEAE-Sephadex A-50凝胶对所述血浆原料进行吸附,经洗涤、洗脱以得到凝血酶原复合物粗提液;经过S/D灭活,用以灭活脂包膜病毒,再经过DEAE-Sephadex A-50凝胶对进一步吸附,经洗涤、洗脱,从而制得PCC液体,产品经除菌分装后,冻干,再进行干热灭活(100℃±0.5℃,30min),进一步保证了产品的病毒安全性。 ===技术特色=== 本项目通过采用所设计的[[工艺]]条件下,制品纯度(中国药典2015年版规定按FⅨ计算)远高于传统工艺制备的PCC,且FⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ四种凝血因子均衡度好。 项目单位在2013年开始立项研究,并研究出了PCC生产的新工艺,以FⅨ活性作为该[[产品]]的标示量,对FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ四种凝血因子的活性分别进行规定并在产品说明书上标示出来。 采用该工艺所制备的人凝血酶原复合物,制品的纯度(按FⅨ计算)平均值均大于0.9IU/mg蛋白,远高于我国目前PCC平均纯度约0.75IU/mg蛋白的水平,同时也远高于最新《中国药典》(2020年版)中不低于0.5IU/mg蛋白的要求;FⅨ平均收率大于60%,明显优于传统工艺,且FII、Ⅶ、IX、X均有较好均衡度。此外,采用该工艺制备的人凝血酶原复合物,4种凝血因子收率[[标准]]差均较小,说明工艺可控性强。 对制品中的抗凝类蛋白(蛋白C)进行检测,发现蛋白C的收率和比活均较高,PCC中较高的蛋白C含量,进一步降低了其诱发血栓栓塞的风险。 该产品病毒灭活工艺采用S/D灭活以及冻干后100℃±0.5℃水浴30分钟灭活,对脂包膜病毒和非脂包膜病毒均为有效,使患者使用时疗效更确切,采用两种不同原理的病毒灭活方法灭活病毒,使制品的病毒安全性得到进一步保障。该两种病毒灭活工艺均经中国食品药品检定研究院和[[中国人民解放军]]艾滋病检测确认实验室进行了验证,验证结果显示:在规定的条件下可灭活PRV、VSV、HIV、PPV和EMCV等病毒,均符合《血液制品去处/灭活病毒技术方法及验证指导原则》的要求,可分别使验证的病毒滴度下降4个Log以上,在敏感细胞上盲传3代,均未出现特异性细胞病变。 该项目中试生产的制品进行了稳定性研究,研究结果显示:制品于2~8℃条件下保存36个月,FⅨ活性基本没有变化,对制品按照《[[中国药典]]》2015版进行全检,各项指标均符合《中国药典》的相关要求。因此制品的有效期定为2~8℃避光保存,效期自效价测定合格之日起36个月是可行的。 因此该项目已经具备商业化生产条件和能力,获得批准文号后,可以迅速大规模生产上市[[销售]],造福广大血友病患者。 ==参考文献== [[Category:500 社會科學類]]
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