民國58年調任經濟部長，正是台灣處境最艱難的時刻，退出聯合國、中日斷交、第一次石油危機等陸續發生，運璿先生果斷因應，維持經濟穩定成長，一方面照顧農業，一方面積極提升技術、加速發展工業、拓展外銷，使台灣經濟順利轉型。並成立「工業技術研究院」，研製積體電路，為台灣將來科技發展奠定基礎。
民國67年出任行政院長，內外考驗依然嚴峻，包括中美斷交、二次石油危機，運璿先生協助蔣經國總統指導我方與美方談判，促成美國國會通過「台灣關係法」，確立台美實質關係不變。同時戮力推動國家建設，使國民所得不斷提升，引進外人投資證券市場，全面開放觀光，帶領國家邁向均富、安和、樂利的社會。