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1941年2月，中共中央军委任命李先念为新四军第五师师长兼政治委员，全师共1．5万余人。他指挥部队跳跃回旋，多次挫败日伪军的“扫荡”、“蚕食”和国民党顽军的进攻。12月，他抓住占机，指挥主力一部发起侏儒山战役，歼灭日伪军5200余人，解放了（汉）川汉（阳）沔（阳）地区，震惊了 [[ 武汉 ]] 日军。

1942年，面对敌顽夹击空前紧张的形势，他和边区党委提出了“咬紧牙关，熬过困难，沉着应战，坚决自卫”的方针，经过8个月的艰苦作战，打退了反共最坚决的 [[ 蒋介石 ]] 嫡系部队的进攻，创建了鄂南游击根据地。12月，日伪军万余人围攻五师领导机关所在地大悟山，他率领师部突围，转入外线作战，挫败了日伪军的“铁壁合围”。

1946年1月，为争取国内和平，他率部以宣化店为中心集结待命。他先赴[[汉口]]，后在宣化店，协助[[周恩来]]等就中原问题同国民党进行谈判，同时，又教育部队要坚决执行中共中央“针锋相对”的方针，从各方面做好应付全面内战的准备。在十个月的战略坚持中，他以无产阶级军事家的大智大勇统帅中原部队牵制国民党军30余万人，有力配合了其他解放区的作战。6月，国民党军队以宣化店为目标，分四路围攻中原解放区，悍然发动对解放区的全面进攻。李先念对突围方向、时机作了全面部署，26日晚，他指挥部队作战略转移，开始中原突围，拉开了解放战争的序幕。他率北路军共1．5万人，以秘密、神速的行动，连夜突破敌人重兵把守的平汉铁路“钢铁防线”，抢在敌军发动总攻击之前，跳出了其内层包围圈，越过天河口和苍苔地区，进入 [[ 伏牛山 ]] 南麓。7月11日，他率部到达 [[ 内乡县 ]] 师岗地区，为分散追堵敌军的兵力，决定北路军分两个纵队向西转进。他连续组织了突破敌人天然防线的抢渡丹江战斗，打开入陕门户的南化塘战斗，从敌人重兵追堵的险境中冲出一条通道，直指陕南。与此同时，其他各部也先后完成了突围任务。中原突围战役，充分显示了李先念和中原军区部队高度的全局观念和大无畏的英雄气概，以及他统帅大兵团同强大敌人作战的战略战术和指挥艺术。中央军委和[[毛泽东]]主席对中原突围的战略意义和作用给予很高评价。

1952年2月，李先念兼任武汉市委书记和市长，与[[王任重]]一起正确处理党内干部中存在的问题，保护并进一步调动了干部的积极性，把[[武汉市]]的经济建设推进到一个新的发展阶段。3月， [[ 湖北省 ]] 成立了以李先念为主任委员的荆江分洪委员会，领导30万军民组成的建筑大军，克服重重困难，仅用75天时间就完成了第一期工程。至1953年4月，荆江分洪工程全部竣工。这是新中国建立后建设的第一座最大的防洪工程，在1954年湖北人民战胜近百年来特大洪水的斗争中，发挥了巨大作用。

1954年夏，李先念调到中央工作。9月，任[[国务院副总理]]兼[[财政部长]]，协助[[周恩来]]、[[陈云]]领导经济建设。他还是第二届至第五届全国人大决定的 [[ 国务院副总理 ]] 。10月，他兼任国务院财贸 [[ 办公室主任 ]] ，负责综合管理财政部、粮食部、商业部、对外贸易部、中国人民银行和指导全国供销合作总社的工作。他主张国家财政必须保证社会主义经济建设，积极提倡增产节约，挖掘资金潜力，提高经济效果，实现财政、信贷的收支平衡，确保包括156项在内的国家重点建设的资金需要。他高度重视发展城乡贸易，扩大商品流通，保护和调动农民的生产积极性，同时保障城市和工矿区的商品供应。在社会主义改造高潮中，他及时提出建议，在工农业产品货源已为国营经济掌握的情况下，城市要允许私营零售商继续经营，农村要发挥小商小贩在流通领域的作用，恢复农村集市贸易，允许农民出售完成统购任务后的多余农产品，以活跃城乡市场，方便人民生活。他还建议改善财务管理，调整国家和企业、中央和地方的关系，改变中央管得过多、过细的作法和过分集中的体制，适当扩大地方财政管理权限，调动各方面的积极性。

1956年，他支持 [[ 周恩来 ]] 、 [[ 陈云 ]] 反对冒进的意见，坚持1957年的经济计划应实行“保证重点，适当收缩”的方针 。 1957年，在中共八届一中全会上，李先念当选为中央政治局委员，在五中全会上增选为[[书记处书记]]。他还是九届至十二届的[[中央政治局委员]] 。

 1959年庐山会议期间，他指出经济生活中存在的一些虚假现象和浮夸风，提出了六条具体调整措施，因此被指责为“思想右倾”。在国家三年困难时期。李先念积极参与调整国民经济的领导工作。他负责统一指挥粮油棉的突击调运，采取各种措施加强粮食管理，提出增加粮食进口和减少征购，为安排人民生活，渡过困难，做了大量的紧张的工作。他还就抑制物价上涨、减少财政赤字等问题，提出6条措施。他积极支持 [[ 刘少奇 ]] 等提出的克服困难的正确意见，并在他们的支持下，主持起草了控制货币发行和控制财政管理的两个决定，对扭转当时的困难局面起了很好的作用。 1962年4月，李先念任中央财经小组副组长。“文化大革命”期间，李先念同 [[ 林彪 ]] 、 [[ 江青 ]] 反革命集团进行了坚决斗争。 1967年2月，他被诬为“二月逆流”成员，多次受到批判。他在极其困难的环境中，忍辱负重，以坚韧不拔的毅力，尽最大的努力处理国务院的日常经济工作，以减轻 [[ 周恩来 ]][[ 总理 ]] 的一些负担。 1968年他被下放到 [[ 北京市 ]] 北郊木材厂劳动。“九•一三”事件后，李先念继续担任国务院的领导工作，并任 [[ 军委办公会议成员 ]] 。他积极筹划葛洲坝水利枢纽工程、霍林河煤矿、焦枝铁路的建设和武钢一米七轧机的引进。在坚持自力更生方针的同时，他大力支持从外国进口43亿美元的成套设备和单机的方案。他积极支持建设远洋船队。他还参加了中美关系正常化的谈判，接待会见了许多重要外宾，为恢复和发展同各国之间的友好关系，做了卓有成效的工作。“文革”后期，他积极协助主持国务院日常工作的 [[ 邓小平 ]] ，落实干部政策，大力整顿社会秩序和生产秩序，维护安定团结，特别是抓紧了对铁路、钢铁、煤炭等战线的整顿，使经济形势日益好转。在所谓“反击右倾翻案风”中，李先念被迫“休息”。

 1977年，在党的十一届一中全会上，李先念当选为 [[ 中共中央政治局常委 ]] 、 [[ 副主席 ]] 、 [[ 中央军委常委 ]] 。他主持国务院的日常工作，积极领导国民经济的恢复和发展。他提出要充分重视和正确运用社会主义商品生产和价值规律的力量；在加强综合平衡的前提下，充分发挥部门、地方和企业的积极性；改革计划、财政、物资、内外贸易和企业管理体制，以适应四个现代化的需要；在坚持自力更生的同时，积极大胆地引进外国的先进技术和管理经验。他坚决主张并亲自指导 [[ 上海 ]] 宝山钢铁厂项目的建设和技术设备引进工作。他积极支持关于真理标准问题的讨论，强调要恢复党的实事求是，一切从实际出发的优良传统，努力克服“左”的倾向。在党的十一届三中全会期间及其以后，他和其他老同志一起协助 [[ 邓小平 ]] 领导全党实现历史性的伟大转折，制定以经济建设为中心，坚持四项基本原则，坚持改革开放的基本路线。他积极推动拨乱反正，平反冤假错案，落实干部政策。 1979年3月，李先念 任副主 任国务院财政经济委员会 副主任 ，参与领导调整国民经济的工作。他完全赞同并一贯支持邓小平提出的坚持四项基本原则，反对资产阶级自由化的方针。他坚决主张充分肯定 [[ 毛泽东 ]] 的历史地位和毛泽东思想，正确地评价毛泽东的功过是非。他积极推动改革开放和全面开展社会主义现代化建设的各项工作。 自1954年到1980年间，李先念一直担任 [[ 国务院副总理 ]] 的职务；期间曾先后兼任过 [[ 财政部部长 ]] 、 [[ 国家计委副主任 ]] 等职；历经 [[ 周恩来 ]] 、 [[ 华国锋 ]] 两任国务院总理。在“文革”中，他成为周恩来在主持经济工作方面的主要助手。期间中国经济徘徊不前。自1956年，在中共八届一中全会上进入中共中央政治局后，李先念一直是中共最高领导机构的成员之一。 1982年9月，他在中共第十二届一中全会上，当选为中央政治局常委。月，第六届1983年6月，在第六届第一次会议上全国人民代表大会通过新的《中华人民共和国宪法》，他当选为 [[ 中华人民共和国副主席 ]] 。此后，他去许多省市视察工厂、企业、港口、工程项目、经济开发区和农村，了解经济发展和改革开放的情况，指导工作。从1981年春到1988年，他主持中央外事工作领导小组的工作。他密切注视国际形势的发展变化，参与调整对外政策，及时处理国际上发生的一些重大问题。他会见了许多重要外宾和友好人士，先后出访了 [[ 亚洲 ]] 、 [[ 非洲 ]] 、 [[ 欧洲 ]] 、 [[ 北美洲 ]] 等20多个国家，向世界各国阐明我国独立自主的和平外交政策，介绍中国社会主义建设的成就和改革开放的方针。 1988年4月，在中国人民政治协商会议第七届全国委员会第一次会议上，李先念当选为主席。他继续关心党和国家各项事业的发展，努力维护国家的社会政治稳定，坚决支持以 [[ 江泽民 ]] 为核心的中央领导集体。他根据我国中国共产党领导的多党合作和政治协商的基本政治制度，积极推进政协的组织制度建设。他倡导和支持 [[ 政协委员 ]] 和各界人士参政议政，进行调查研究，鼓励他们就社会主义建设的各个方面，特别是经济建设、改革开放、发展科学技术、尊重知识、尊重人才等方面提出建议，帮助党和政府改进工作。他为加强各党派、各民族和各界人士的团结，巩固和发展爱国统一战线，进行了多方面的活动。他积极推动海峡两岸的交往，广泛接触海内外有关人士，衷心希望早日实现祖国统一大业。他指导全国政协积极开展人民外交活动，增强与各国人民和团体的友好往来。他为建设有中国特色的社会主义，为祖国的统一大业，战斗到最后一息。李先念不愧是德高望重，功勋卓著，深得全党、全军和全国各族人民爱戴的老一辈无产阶级革命家。他在60多年的革命生涯中，对共产主义具有坚定的信念，对党、对人民、对无产阶级革命事业无限忠诚。在任何艰难困苦的条件下，始终坚韧不拔，不屈不挠，坚持斗争。他具有无产阶级革命家的胆略和才华，善于把马克思主义与实际相结合，坚持“从群众中来，到群众中去”的群众路线，创造性地进行革命斗争和领导经济工作。他具有坚强的无产阶级党性，一贯顾全大局，坚持原则，维护团结，模范地遵守党的纪律。他襟怀广阔，光明磊落，谦虚谨慎，爱护干部，善于发现和珍视人才。他廉洁奉公，生活俭朴，严格要求子女。他是我们全党、全军和全国各族人民学习的榜样。