變更

'''甲苯磺酸尼拉帕利胶囊'''全球首个获批用于所有铂敏感复发 [[ 卵巢癌 ]] 患者维持治疗：甲苯磺酸尼拉帕利胶囊（则乐），尼拉帕利是全球首个获批用于所有铂敏感复发卵巢癌<ref>[https://www.sohu.com/a/35370604_117720 卵巢癌的病因、临床表现、检查、以及治疗！]，搜狐，2015-10-13</ref>患者维持治疗，而无论BRCA是否突变的PARP抑制剂。 尼拉帕利是一种多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）PARP-1和PARP-2的抑制剂，甲苯磺酸尼拉帕利胶囊的上市将为我国患者提供新的用药选择。

尼拉帕利是/一种多聚 ADP- 核糖聚合酶（PARP）PARP-1 和 PARP-2 的`抑制剂。PARP 在 DNA 修复中起作用。体外研究显示，尼拉帕利诱发的 [[ 细胞 ]] 毒性可能涉及抑制 PARP 酶活性和增加 PARP-DNA 复合物的形成，从而导致 DNA 损伤、细胞凋亡和细胞死亡。在具有或不具有 BRCA1/2 缺陷的肿瘤细胞株中均可见尼拉^帕利诱发的细胞毒性增加。在 BRCA1/2 缺陷的人 [[ 肿瘤]]<ref>[https://www.sohu.com/a/510206041_120834406 关于肿瘤，你不知道的都在这里！]，搜狐，2021-12-20</ref>细胞株的小鼠异种移植瘤模型和来源于患者的同源重组 BRCA1/2 缺陷（突变或野生型）的异种移植瘤模型中，尼拉帕利均延缓肿瘤生长。

尼拉帕利体外哺乳动物染色体畸变试验和体内大鼠骨髓微核试验 [[ 结果 ]] 阳性。该致畸变性与尼拉帕利主要药理学中可引起基因组不稳定性相一致，提示其在人体中可能具有潜在的遗传毒性。尼拉帕利 Ames 试验结果阴性。

基于尼拉帕利的作用机制， [[ 考虑 ]] 到其对胎仔的潜在风险，未进行尼拉帕利动物发育和生殖毒性研究。

尼拉帕利尚未进行生育力 [[ 研究 ]] 。大鼠和犬 3 个月重复给药毒性试验中，每天一次经口给予尼拉帕利，分别在大鼠 ≥ 10 mg/kg 和犬 ≥ 1.5 mg/kg 剂量下（分别约为临床推荐每天 300 mg 剂量下系统暴露量 AUC0-24hr 的 0.3 和 0.012 倍）可见附睾和睾丸中精子、精细胞和生殖细胞减少，停药 4 周后可见恢复趋势。

在体外，尼拉帕利与多巴胺转运蛋白（DAT）、去甲肾上腺素转运蛋白（NET）和 [[ 血清素 ]] 转运蛋白（SERT）结合，抑制细胞中去甲肾上腺素和多巴胺的摄取，其 IC50 值低于临床推荐剂量下患者的稳态 Cmin。尼拉帕利在患者中可潜在地引起与抑制这些转运蛋白有关的反应（例如，心血管或 CNS）。

切断迷走神经的犬静脉给予（给药时长大于 30 分钟）尼拉帕利 1、3 和 10 mg/kg（血浆游离药物浓度分别约为临床推荐剂量下患者稳态游离 Cmax 的 0.7、2 和 8 倍），导致动脉压相对于给药前水平分别升高 13-20、18-27 和 19-25%， [[ 心率 ]] 相对于给药前水平分别加快 2-11、4-17 和 12-21%。

此外，在大鼠和猴中，尼拉帕利经口给药可通过血脑屏障。两只 [[ 恒河猴 ]] 经口给予尼拉帕利 10 mg/kg 后，尼拉帕利的脑脊液（CSF）：血浆 Cmax 比值分别为 0.10 和 0.52。

试验 1（NOVA）是一项双盲、安慰剂对照试验，铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者（n = 553）在末次 [[ 治疗 ]] 后 8 周内以 2:1 的比例随机化进入本品 300 mg 每天一次口服组或匹配安慰剂组。

随机化分层因素包括：倒数第 2 次含铂治疗后疾病出现进展的时间（6 个月至<12 个月和 ≥ 12 个月）、倒数第 2 次或最近期含铂治疗方案中联合使用贝伐单抗（是/ 否）、以及末次铂治疗期间的最佳应答（完全缓解和部分缓解）。基于 BRCA 分析 [[ 结果 ]] ，将具备入选资格的患者分配至两个队列之一。将发生有害（deleterious）或疑似有害（suspecteddeleterious）胚系 BRCA 突变（gBRCAmut）的患者分配至胚系 BRCA 突变（gBRCAmut）队列（n = 203），并将无胚系 BRCA 突变的患者分配至非-gBRCAmut 队列（n = 350）。

主要疗效指标为 PFS（无进展生存期），主要通过根据 RECIST（实体瘤应答评价标准，版本 1.1）进行的独立中心评估确定。在某些情况下，也可应用 RECIST 以外的 [[ 标准 ]] ，如临床体征、症状和 CA-125 升高。

接受本品治疗的患者年龄范围为 57-64 岁，接受安慰剂治疗的患者年龄范围为 58-67 岁。86% 的患者为白人。基线时，67% 接受本品的患者以及 69% 接受安慰剂的患者的 ECOG 为 0。约 40% 的患者在美国或加拿大招募，51% 的患者对末次含铂治疗 [[ 产生 ]] 完全缓解，两组中 39% 的患者自倒数第 2 线含铂治疗以来的间期为 6-12 个月。26% 本品治疗的患者和 31% 安慰剂治疗的患者既往接受过贝伐单抗治疗。约有 40% 的患者已接受过 3 线或更多线的治疗。