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1828年，为解决巴西和阿根廷在殖民时代留下来的领土问题，在两国之间建立了缓冲国——乌拉圭。1864年3月，乌拉圭发生了由红党的考迪罗将军维南西奥·弗洛雷斯推翻白党的贝尔纳多·贝罗的事件，由于1861年阿根廷内战时乌拉圭红党曾支持过政治阿根廷执政的自由党的巴托洛梅·米特雷总统，所以阿根廷支持叛乱的乌拉圭红党；因为乌拉圭白党政府对巴西在乌拉圭的移民采取了限制政策，巴西也支持红党叛乱。洛佩斯严厉指责阿根廷和巴西对乌拉圭的”帝国主义政策“，并警告它们不要破坏地区战略平衡，并向巴西帝国政府发出最后通牒。巴西不但对巴拉圭的通牒熟视无睹，还出兵乌拉圭进行干预，洛佩斯命令巴拉圭军队袭击巴西商船。1864年12月13日，巴拉圭向巴西宣战，出兵马托格罗索地区。由于阿根廷拒绝巴拉圭军队穿过阿根廷援助乌拉圭，巴拉圭又在1865年3月18日对阿根廷宣战，出兵阿根廷的 [[ 科连特斯省 ]] 。同年5月， [[ 阿根廷 ]] 、巴西和 [[ 乌拉圭 ]] 结成三国同盟，共同对抗巴拉圭，巴拉圭战争正式爆发。

直到现在，巴拉圭还流传着不少可歌可泣的战斗故事：一个个小分队坚持到最后一个人，在被敌人俘虏之前，受伤的伤员连皮带肉撕下自己的绷带，宁死也不愿意被俘。 [[ 库鲁派蒂（Curupaity）要塞 ]] 让阿根廷军队损失了1/3，用了10个月的工夫也没有打下来。冲锋的士兵一排排地倒在要塞前面，令担任阿根廷军队总司令的米雷特颜面扫地。就在这时，天花开始肆虐，接着霍乱也开始流行，光是这两种疾病就造成了不少的死亡，也大大地打击了士气。