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隨後，美第奇家族為了補償米開朗基羅，委託給他另一項大工程，這一次是在佛羅倫斯聖老楞佐大殿為美第奇家族設計家族陵墓。 1520年代和1530年代的大多時間，米開朗基羅都在為這一工程忙碌。幸運的是，這項建築工程最終得以圓滿完成。
<div style="float:left; margin:-10px 20px 0 0px; text-align:left">{| class="wikitable"|<img src="http://www.cpa-net.cn/fileRepository/watermark/news/source/zBDo95zvTHqAv1HEscyv9w.jpg" width="250"><br><small> 米开朗基罗作品《创世纪》之创造亚当 </small> <br> <small>[http://www.cpa-net.cn/fileRepository/watermark/news/source/zBDo95zvTHqAv1HEscyv9w.jpg 原圖鏈結] [http://www.cpa-net.cn/news_detail101/newsId=11335.html 圖片來源公共藝術網]</small> |}</div>
1527年，佛羅倫斯公民受[[羅馬之劫 (1527年)|羅馬之劫]]的鼓舞，趕走了美第奇家族，恢復了共和國。佛羅倫斯為此遭到圍攻。 1528年至1529年，米開朗基羅為他深愛的佛羅倫斯修築城防工事，抵擋入侵。 1530年，佛羅倫斯最終被攻陷，美第奇家族重掌大權。美第奇家族回到佛羅倫斯之後，開始了嚴酷的統治。米開朗基羅在1530年代中段，逃離了佛羅倫斯，只留下助手們完成美第奇家族禮拜堂的工程。