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永享7年（1435年）出生，家中次男。   在永享之亂和結城合戰中勝利的父親[[上杉憲實]] 令上杉房顯以外的兒子全部出家，而上杉房顯暫時被留在從兄‧越後守護[[上杉房朝]]之下。   文安元年（1444年），被父親賜予越後和丹波的所領，並上洛成為第8代將軍[[足利義政]]的近臣。   享德3年12月27日（1455年1月15日），兄長被鎌倉公方[[足利成氏]]暗殺，因此在享德4年（1455年）3月被任命為新的關東管領，擔任[[足利成氏]]征討軍的大將下向至關東地方，在同年4月期間進入上野平井城（享德之亂）。 <ref> {{cite web | url =https://books.google.ca/books?id=H50yScX45DgC&pg=RA1-PA1&lpg=RA1-PA1&dq=%E4%B8%8A%E6%9D%89%E6%88%BF%E9%A1%AF&source=bl&ots=Lxr_zszE4v&sig=ACfU3U1lRLT6dG4xYW7A6DCPBwEdb8s8Sg&hl=zh-TW&sa=X&ved=2ahUKEwiO06C5uPDgAhUIqZ4KHVmiCOQQ6AEwBXoECAoQAQ#v=onepage&q=%E4%B8%8A%E6%9D%89%E6%88%BF%E9%A1%AF&f=false | title =続群書類従 5上(系図部) | accessdate =2019-03-08}}</ref> 此後多次與從鎌倉移至古河的[[足利成氏]]交戰，但在長祿3年（1459年）於武藏的太田莊之戰中被[[足利成氏]]軍大敗。寬正4年（1463年），得力家臣‧山內上杉家的家宰[[長尾景仲]]病死，之後表明要辭退關東管領職，但是被幕府拒絕。   寬正7年（1466年），在五十子陣中死去。享年32歲。關東管領由養子[[上杉顯定]]繼承。