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2009年8月8日[[颱風莫拉克 (2009年)|莫拉克颱風]]重創臺灣中、南部地區，造成嚴重水患（又稱[[八八水災]]）與人命、財物的損失，引發民眾對當時行政院院長[[劉兆玄內閣]]指揮救災行動效率的質疑與不滿，最後[[劉兆玄]]院長為負起政治責任宣布內閣總辭。隨後，9月7日總統府發言人[[王郁琦]]舉行記者會宣布，[[馬英九]]總統任命立法委員吳敦義接任行政院院長，於9月10日吳敦義內閣全員宣誓就職，上任後施政方針為：災後重建與國土保育、防治H1N1新流感、振興經濟促進就業、推動兩岸與外交關係與持續照顧弱勢等五大重點；時任台南市長[[賴清德]]曾讚其為最有能力的行政院長<ref>{{cite news |first= |last= |authorlink= |author= |coauthors= |title=感恩不分藍綠！　賴神讚吳敦義、張善政有能力 |url=http://www.nexttv.com.tw/news/realtime/politics/11700443/%E6%84%9F%E6%81%A9%E4%B8%8D%E5%88%86%E8%97%8D%E7%B6%A0%EF%BC%81%E3%80%80%E8%B3%B4%E7%A5%9E%E8%AE%9A%E5%90%B3%E6%95%A6%E7%BE%A9%E3%80%81%E5%BC%B5%E5%96%84%E6%94%BF%E6%9C%89%E8%83%BD%E5%8A%9B |format= |work= |publisher=壹電視 |location= |id= |pages= |page= |date= 2016-10-17|language= |quote= |archiveurl= |archivedate= }}</ref>；2011年6月19日[[馬英九]]總統宣布，由吳揆擔任第十三任副總統後選人，於次年1月14日當選，2月6日辭去院長職務，5月20日宣誓就職；吳揆是馬英九總統任內任期最長的行政院院長，為期2年又6個月（2009年9月10日-2012年2月6日）。<ref>{{cite news|first=|last=|authorlink=|author=|coauthors=|title=請假參選首日　吳敦義深入綠票倉|url=http://news.sina.com.tw/article/20111217/5276659.html|format=|work=台灣新聞報|publisher=新浪新聞|location=|id=|pages=|page=|date=2011-12-17|language=|quote=|archiveurl=|archivedate=}}{{dead link|date=2017年12月 |bot=InternetArchiveBot |fix-attempted=yes }}</ref><ref>{{cite news | language =zh-tw hant | author = | coauthors = | url =http://udn.com/NEWS/NATIONAL/NAT1/5122134.shtml | title =吳敦義接閣揆 朱立倫副閣揆 | work = | publisher =聯合新聞網 | pages = | date =2009-09-07}}</ref>。

:2010年8月31日，吳敦義出席創造就業貢獻獎表揚活動致詞時說：「台灣在前年去年，有個創新理念：『無薪假』，其實應該得諾貝爾獎。廠商用無薪假，真是讓我拍案叫絕。」引發勞工不滿質疑引喻失當。他隨後解釋，絕非未體諒勞工心情，但因此引起外界不同解讀，他要表達歉意，絕對沒有惡意。<ref>{{cite news |language = zh-tw hant |author = 范正祥 |url = http://news.ltn.com.tw/news/politics/paper/424100 |title = 吳揆：無薪假創意 該得諾貝爾獎 |publisher = 自由時報 }}</ref> <ref>{{cite news|title=無薪假可得諾貝爾獎？吳敦義不認失言　長嘆「老天哪！」|url=http://www.nownews.com/n/2010/09/01/657593|newspaper=今日新聞|date=2010-09-01}}</ref><ref>{{cite news|title=誇無薪假第3天 吳揆改口道歉|url=http://news.ltn.com.tw/news/politics/paper/424687|newspaper=自由時報|date=2010-09-03}}</ref>