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同年七月，李世民率军进逼洛阳攻打王世充，每以秦琼为先锋。征讨洛阳期间，李世民挑选了一只千余人的精锐骑兵部队，命其身穿黑衣玄甲，分为左右队，由秦琼、 [[ 程知节 ]] 、 [[ 尉迟敬德 ]] 、 [[ 翟长孙 ]] 四人分别统领，每次作战时亲自率领作为前锋使用，所向披靡攻无不克，敌人十分畏惧。

武德四年（621年）三月，夏王 [[ 窦建德 ]] 与王世充结盟，率生力军十几万驰援洛阳。李世民留下 [[ 李元吉 ]] 等人继续围困洛阳，亲率秦琼等将领分兵前往虎牢关抵御窦建德。五月初，李世民留战马千余匹于黄河北岸放牧，让窦建德以为唐军草料将尽，诱其出击。次日清晨，窦建德全军自板渚出牛口列阵，逼近汜水向唐军挑战。李世民按兵不出，暗中召回战马，待到正午窦军士兵疲惫阵型骚乱才率军东涉汜水冲击敌阵。恰逢窦建德朝会群臣，军中一度慌乱，但稍作退却后很快发起反击。诸军混战中，秦琼、程咬金、 [[ 史大奈 ]] 、 [[ 宇文歆 ]] 等人随李世民凿穿窦军大阵，来到敌阵后方展开唐军旗帜，令窦军误以为己方已败，军心涣散下大败溃逃。最终窦建德被俘，王世充绝望之下也出城投降。破窦建德之战，秦琼率数十名精锐骑兵率先冲破窦军大阵，战后获封翼国公，又获赏赐黄金百斤、帛七千段。

同年七月，窦建德被斩首，其旧将惧怕唐朝报复，于是拥立 [[ 刘黑闼 ]] 为王起兵造反，半年之内收复了窦建德昔日所有领土。十二月，秦琼随李世民前往河北平叛。武德五年（622年）二月，在刘黑闼进军洺水途中，秦琼率军于列人将其击破。 最终刘黑闼失败后，秦琼又被赏赐了许多物资。

 武德九年（626年），秦琼参与玄武门事变，随李世民诛杀 [[ 李建成 ]] 、李元吉，事后被拜为左武卫大将军，食实封七百户。后来秦琼经常生病，每逢病时就对人说：“我戎马一生，历经大小战斗二百余阵，屡受重伤，前前后后流的血能都有几斛多，怎么会不生病呢！”

“为朋友两肋插刀”，其来历是秦叔宝为救朋友，染面涂须去登州冒充响马，路过两肋庄时，在岔道想起老母妻儿，犹豫片刻，一条路去汝南庄，一条路去登州，一条路回家门，最终还是为朋友，视死如归去了登州，两肋庄岔道体现出秦琼的深重义气就被人们传为“两肋岔道，义气千秋”。随着时间的推移“秦叔宝为朋友两肋庄走岔道”这句话传来传去就变成了“秦叔宝为朋友两肋插刀”了。