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青蒿素
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'''青蒿素'''（Artemisinin），分子式为C15H22O5，相对分子质量 282.34。
青蒿素为无色针状结晶，溶点为156～157 ℃ ，易溶于[[氯仿]]、[[丙酮]]、乙酸乙酯和苯，可溶于乙醇、乙醚，微溶于[[冷石油醚]]，几乎不溶于水。因其具有特殊的过氧基团，它对热不稳定，易受湿、热和还原性物质的影响而分解。<ref>[王宗德,孙芳华.青蒿素理化性质及其测定方法的研究进展[J].江西农业大学学报,1999(04):606-611.]</ref> 青蒿素是治疗[[疟疾]]耐药性效果最好的药物，以青蒿素类药物为主的联合疗法，也是当下治疗疟疾的最有效最重要手段。但是近年来随着研究的深入，青蒿素其它作用也越来越多被发现和应用研究，如抗[[肿瘤]]、治疗肺动脉高压、抗糖尿病、胚胎毒性、抗真菌、免疫调节等。<ref>[于德鑫,刘乃仲,何帅,石敏,张艳芬.青蒿素的合成与应用研究综述[J].山东化工,2019,48(20):86-87+89.]</ref>
[[File:青蒿素.jpg|thumb|right|青蒿素 [https://timgsa.baidu.com/timg?image&quality=80&size=b9999_10000&sec=1586685184310&di=8cc96565259717f96e611d246d60c9ba&imgtype=0&src=http%3A%2F%2Fimg1.doubanio.com%2Fview%2Fnote%2Flarge%2Fpublic%2Fp30515529.jpg 原图链接] ]]
2015年10月，[[屠呦呦]]因创制新型抗疟药—青蒿素和双氢青蒿素的贡献，与另外两位科学家获2015年度诺贝尔生理学或医学奖。<ref>[ 中国药学家屠呦呦等人获诺贝尔生理学或医学奖 https://baike.baidu.com/reference/1961334/b2cecdx4jcTsg55cmtgqVwd8EQzWm2fDjRjfcqCrrqfQqewKnjL9uWv_umAi6no76yUd5mLiA1qJXOov92ewXMnF0ZJ3077FwhXo49drORWtJTfR ． 中央政府网，引用日期2015-10-06]</ref>
2015年10月8日，中国科学家屠呦呦获2015年诺贝尔生理学或医学奖，成为第一个获得诺贝尔自然学奖的中国人。多年从事中药和中西药结合研究的屠呦呦，创造性地研制出抗疟新药——青蒿素和[[双氢青蒿素]]，获得对疟原虫100%的抑制率，为中医药走向世界指明一条方向。
“三无”科学家更多
1944 年，[[美国]]有机化学家[[伍德沃德]]（Robert Woodward）与[[德林]]（William Doering）第一次成功地人工合成奎宁。此后，科学家们对抗疟药不断改进，形成了以奎宁等为代表的芳、杂环甲醇类，以[[氯喹]]等为代表的 4- 氨基喹啉类，以及以阿莫地喹等为代表的杂环氨酚类抗疟药。这些抗疟药在人类防治疟疾方面起到了重要作用。但随着药物的大量长期使用，疟原虫的耐药性问题逐渐凸显出来。
20世纪60年代初，恶性疟原虫在一些区域已经出现对[[氯喹]]的抗药性，尤以东南亚最为严重。当时，随着[[越南]]战争的逐步升级，抗氯喹恶性疟的侵袭困扰交战双方，导致作战部队大量减员。为此，美国投入大量的人力、物力来研究疟疾，主要目标是寻找新型的抗疟药物。其中，美国华尔特·里德陆军研究所（Walter Reed Army Institute of Research）从 20世纪60年代末开始筛选了20多万种化合物。越南方面受条件所限，无力研制开发新药，于是请求中国帮助解决疟疾防治问题。中方派出研究人员进行了近 2 年的现场调查以及实地救助，意识到疟疾防治的迫切性与复杂性。<ref>[黎润红,张大庆.青蒿素:从中国传统药方到全球抗疟良药[J].中国科学院院刊,2019,34(09):1046-1057.]</ref>
===523 任务===
1967 年 5月 23 日～5 月 30 日，国家科学技术委员会和中国人民解放军总后勤部于北京召开有关部委、军委总部直属机构和有关省、直辖市、自治区、军区领导及有关单位参加的全国疟疾防治药物研究大协作会议，并提出开展全国疟疾防治药物研究的大协作工作。由于这是一项紧急的军工任务，以开会日期为代号，简称“523 任务”。当时国家组织成立全国疟疾防治药物研究领导小组，成员有国家科委、国防科工委、解放军总后勤部、卫生部、化工部、中国科学院等部门。国家科委、解放军总后勤部为正、副组长单位。领导小组下设办事机构，以中国人民解放军后字 236 部队（军事医学科学院）为主，中国科学院、中国医学科学院、中国医药工业公司各派一名人员。
1969年4月，中医研究院革委会业务组编成了收集有640余方的《疟疾单秘验方集》。该验方集与当时其他文献类似，都是把与常山相关的验方列在最前面，其中第 15 页记载有青蒿，但并未对青蒿有特别的关注。
1970年，“全国523办公室”安排军事医学科学院的顾国明到北京中药所协助他们从传统中药中寻找抗疟药物。余亚纲查阅中医药文献，并且以1965年上海市中医文献馆出版的《[[疟疾专辑]]》为蓝本，进行整理分析后列出重点筛选的药物为：乌头、乌梅、鳖甲、青蒿等。他们共用水煎或乙醇提取，筛选了近百个药方，北京中药所档案显示，从 1970 年 2 月开始，屠呦呦小组一共送了10批166种样品到军事医学科学院进行检测，其中第8批中最后一个药物为雄黄，抑制率为 100%；第 9 批中也出现了几次雄黄，抑制率均在 90% 以上；青蒿出现在第 10 批样品中，抑制率显示为 68%，其提取溶剂为乙醇。 <ref>[黎润红,张大庆.青蒿素:从中国传统药方到全球抗疟良药[J].中国科学院院刊,2019,34(09):1046-1057.]</ref>
===青蒿素的发现===
1971 年 5 月 21 日～6 月 1 日全国疟疾防治研究工作座谈会在广州召开，会后，北京中药所重新组织了研究小组，屠呦呦仍任组长，与组员钟裕蓉继续提取中药，郎林福和刘菊福做动物试验。根据北京中药所的药物筛选记录，1971 年 7 月 26 日筛选（序号 16）青蒿抑制率 12%，9 月 1 日（序号 114）青蒿醇抑制率 40%，10 月 4 日（序号 191）青蒿乙醚抑制率达 100%。1971 年 1月起，屠呦呦小组开始大量提取青蒿乙醚提取物，并于当年 6 月底完成了狗的毒性试验。为了能尽快开展临床试验，在当年对青蒿乙醚提取物对狗的毒性试验结果尚存在一定争议的同时，6～8月期间，屠呦呦、郎林福、岳凤仙与章国镇、严述常、潘恒杰、赵爱华、方文贤先后以不同剂量分作两批进行了青蒿乙醚中性提取部分的自体试服，均未出现明显的毒副作用。
1972 年 8月，屠呦呦带队在[[海南岛]]开展青蒿乙醚中性提取物的临床疗效试验。期间，倪慕云设计了色谱柱分离的前处理，使青蒿乙醚提取物中性部分的抗疟作用再次得到提高。钟裕蓉从文献获知硅胶柱分离中性化合物更有效，于是便与助手崔淑莲在倪慕云柱前处理的基础上，按文献提供的方法用硅胶柱层析，石油醚-乙醚（后改为石油醚-乙酸乙酯）梯度洗脱，分离乙醚中性提取物。
1972 年 11月8日，改用上海试剂厂生产的硅胶柱分离，然后用石油醚和乙酸乙酯-石油醚（不同比例）多次洗脱。最先获得少量的针状结晶，编号为“针晶Ⅰ”（No.1 或针 1）；随后洗脱出来的针状结晶编号为“针晶Ⅱ”（No.2 或针 2）；再后来得到的另一种方形结晶，编号为“结晶Ⅲ”（No.3 或方晶）。同年 12 月初，经鼠疟试验证明，“针晶Ⅱ”是唯一有抗疟作用的有效单体。此后，北京中药所向“全国 523 办公室”汇报时，将抗疟有效成分“针晶Ⅱ”改称为“青蒿素Ⅱ”，有时也称青蒿素。再后，北京中药所均称“青蒿素Ⅱ”为青蒿素。<ref>[黎润红,张大庆.青蒿素:从中国传统药方到全球抗疟良药[J].中国科学院院刊,2019,34(09):1046-1057.]</ref>
===其他药物发现===
1972 年 10 月 21日山东省寄生虫病研究所研究人员在用乙醚及酒精对山东产的黄蒿进行提取，经动物试验，获得较好的效果后，向“全国 523 办公室”作了书面报告并指出：黄花蒿的提取物抗鼠疟的结果，与北京中药所青蒿提取物的实验报告一致。当年 11月，山东省中医药研究所从山东省泰安地区采来的黄花蒿（Artemisia annua L.）中分离提取出 7 种结晶，其中第 5 号结晶命名为“黄花蒿素”，具有抗疟作用。1972 年底，云南“ 523 办公室”副主任傅良书得知了北京中药所青蒿研究的情况后，提出利用当地植物资源丰富的有利条件，对菊科蒿属植物进行普筛。
截至 1978 年 11月青蒿素（包括黄花蒿素、黄蒿素）治疗疟疾科研成果鉴定会时，参与青蒿及青蒿素研究和协作的单位有 45 家之多。这些单位用青蒿粗制剂、青蒿素共进行了 6555 例的临床验证，用青蒿素制剂治疗的有 2099 例，其中恶性疟 588 例（含脑型疟 141 例）、间日疟 1 511 例 。
===青蒿素改造===
青蒿素对疟疾具有速效、低毒的特点，但是用后其“复燃率”很高，而且只能口服，生物利用度低，且因溶解度小而难以制成注射剂液用于抢救严重病人。<ref>[ 黎润红,张大庆.青蒿素:从中国传统药方到全球抗疟良药[J].中国科学院院刊,2019,34(09):1046-1057. ]</ref>
1976 年 2 月，“全国 523 办公室”将青蒿素结构改造的任务下达给中国科学院上海药物研究所（简称“上海药物所”）。上海药物所发现双氢青蒿素的效价比青蒿素高 1 倍。由于双氢青蒿素的分子中存在半缩醛的结构，性质不够稳定，而且溶解度也未见改善，李英等又从双氢青蒿素出发合成了它的醚类、羧酸酯类和碳酸酯类衍生物。顾浩明等通过动物试验，发现几十个衍生物的抗疟活性几乎都高于青蒿素；其中，SM224（后命名为“蒿甲醚”）的油溶性大、性质稳定，抗疟活性是青蒿素的 6 倍，因而被选中为重点研究对象。
20 世纪 80 年代初，青蒿素类单药（青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯）问世不久，仍在临床试验阶段，对恶性疟表现出高效、速效和低毒的治疗效果，但3～5天疗程杀虫不彻底，易复燃，在长期广泛使用单药时可能会使疟原虫较快产生抗性。
1990 年，北京中药所邀请中国医学科学院药物研究所、军事医学科学院微生物流行病研究所等单位讨论，认为双氢青蒿素是蒿甲醚和青蒿琥酯的体内活性代谢产物，而且生产成本较低，可以作为开发对象。于是启动了对双氢青蒿素的抗疟药理、毒理和安全性的评价，后由广州中医学院进行临床试验，先后在海南岛收治恶性疟患者 349 例。其中，7 天疗程总剂量 480 毫克治疗了 239 例，观察 28 天后，发现治愈率达 97.5%，结果表明双氢青蒿素具有良好的抗疟效果。<ref>[黎润红,张大庆.青蒿素:从中国传统药方到全球抗疟良药[J].中国科学院院刊,2019,34(09):1046-1057.]</ref>
===青蒿素组方===
1982 年下半年，军事医学科学院周义清和滕翕和向中国青蒿素及其衍生物研究指导委员会提出“合并用药延缓青蒿素抗性产生的探索研究”立题申请，得到批准，并提供启动经费。邓蓉仙、滕翕和组织自主研发的本芴醇（也是“523 任务”期间的成果之一）与青蒿素组方既显示出速效的特点，又有治愈率高的优点。最后经过鼠疟、猴疟的各种实验之后发现蒿甲醚和本芴醇 1:6 配比适宜，并于 1992 年完成了全部研究工作。
青蒿素类抗疟药组成复方或联合用药（ACTs），已被世界卫生组织（WHO）确定为全球治疗疟疾必须使用的唯一用药方法。利用青蒿素类药复方加服小剂量的伯喹治疗现症病人以阻止疟疾传播的技术，也被 WHO 确认和推荐。<ref>[黎润红,张大庆.青蒿素:从中国传统药方到全球抗疟良药[J].中国科学院院刊,2019,34(09):1046-1057.]</ref>
2016年，科学杂志《[[eLife]]》刊登，德国马克斯普朗克分子植物生理学研究所专家发明了利用COSTREL方法从烟草中大量提取青蒿素的方法。<ref>[ 烟草可替代青蒿批量生产抗疟药 https://baike.baidu.com/reference/1961334/3637xjB9SNT_3O0Ud6EPOTXPrl5dkxaDbr3JofRwiMbko23zgPLlFZRQA0MjGfa-y3KXGeMsNNyeSIg_0BT9_tAEQgxmF-cwjKxwsFCI ． 凤凰网．2016-06-23，引用日期2016-06-24]</ref>
2019年6月17日，新华社电，经过三年多科研攻坚，屠呦呦团队在“抗疟机理研究”“抗药性成因”“调整治疗手段”等方面终获新突破，提出新的治疗应对方案：一是适当延长用药时间，由三天疗法增至五天或七天疗法；二是更换青蒿素联合疗法中已产生抗药性的辅助药物。国际顶级医学权威期刊《[[新英格兰医学杂志（NEJM）]]》刊载了屠呦呦团队该项重大研究成果和“青蒿素抗药性”治疗应对方案。<ref>[屠呦呦团队放“大招”：“青蒿素抗药性”等研究获新突破 。<ref>[https://baike.baidu.com/reference/1961334/c956sYnMFmg7VVfTICiivgv0XAq8LSc7cawvEHSPX7Jn51fh42upiEkXnG5qr_VvRTAa49oE9TW5ACq-IBr-0T5FvbqMLe6MNfg-yR65XwCN0pALUlXQAetw ． 新华网．2019-06-17，引用日期2019-06-17]</ref>
==制备方法==
===化学合成===
青蒿素的抗真菌作用也使得青蒿素表现出了一定的抗菌活性。研究证实青蒿素的渣粉剂和水煎剂对炭疽杆菌、表皮葡萄球菌、卡他球菌、白喉杆菌均有较强的抑菌作用，对结核杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、痢疾杆菌等也具有一定的抑菌作用。<ref>[徐丽敏，陈学荣，屠呦呦.双氢青蒿素对狼疮性BxsB小鼠的作用[J].中国中西医结合皮肤病病学杂志，2002,1(1).]</ref>
===抗糖尿病===
2016年12月1日，《[[细胞]]》杂志上的一项研究表明，青蒿素或许还可以拯救糖尿病患者。来自奥地利科学院CeMM分子医学研究中心等机构的科学家发现，青蒿素能够让产生胰高血糖素的α细胞“变身”产生胰岛素的β细胞。青蒿素结合了一个称为gephyrin的蛋白。Gephyrin能够激活细胞信号的主要开关 — GABA 受体。随后，无数的生物化学反应发生变化，导致了胰岛素的产生。另一项研究表明，在小鼠模型中，注射 GABA 也能导致α细胞转化为β细胞，表明两种物质靶向了相同的机制，但青蒿素的长期作用需要进一步测试。<ref>[ 研究表明：屠呦呦团队的青蒿素或可治糖尿病 https://baike.baidu.com/reference/1961334/6ccd7xuj9uxF0F7h3941cSNU4fNcOlbSL8EUfJkBpfpPZ3Xc_PIndMI_i4cGHnWNuWxV1ewXCh9aIwUWqJhlqU0x4u4LI6MyuPYVZb8Gt93THknJ4auW90E ． 新华网，引用日期2020-3-13]</ref>
==检测方法==
青蒿素检测的方法包括化学分析法、光谱分析法、色谱分析法、生物学方法等。