42,561
次編輯
變更
青蒿素
,無編輯摘要
1944 年，[[美国]]有机化学家[[伍德沃德]]（Robert Woodward）与[[德林]]（William Doering）第一次成功地人工合成奎宁。此后，科学家们对抗疟药不断改进，形成了以奎宁等为代表的芳、杂环甲醇类，以[[氯喹]]等为代表的 4- 氨基喹啉类，以及以阿莫地喹等为代表的杂环氨酚类抗疟药。这些抗疟药在人类防治疟疾方面起到了重要作用。但随着药物的大量长期使用，疟原虫的耐药性问题逐渐凸显出来。
20世纪60年代初，恶性疟原虫在一些区域已经出现对[[氯喹]]的抗药性，尤以东南亚最为严重。当时，随着[[越南]]战争的逐步升级，抗氯喹恶性疟的侵袭困扰交战双方，导致作战部队大量减员。为此，美国投入大量的人力、物力来研究疟疾，主要目标是寻找新型的抗疟药物。其中，美国华尔特·里德陆军研究所（Walter Reed Army Institute of Research）从 20世纪60年代末开始筛选了20多万种化合物。越南方面受条件所限，无力研制开发新药，于是请求中国帮助解决疟疾防治问题。中方派出研究人员进行了近 2 年的现场调查以及实地救助，意识到疟疾防治的迫切性与复杂性 。f。<ref>[黎润红,张大庆.青蒿素:从中国传统药方到全球抗疟良药[J].中国科学院院刊,2019,34(09):1046-1057.]</ref>
===523 任务===
1967 年 5月 23 日～5 月 30 日，国家科学技术委员会和中国人民解放军总后勤部于北京召开有关部委、军委总部直属机构和有关省、直辖市、自治区、军区领导及有关单位参加的全国疟疾防治药物研究大协作会议，并提出开展全国疟疾防治药物研究的大协作工作。由于这是一项紧急的军工任务，以开会日期为代号，简称“523 任务”。当时国家组织成立全国疟疾防治药物研究领导小组，成员有国家科委、国防科工委、解放军总后勤部、卫生部、化工部、中国科学院等部门。国家科委、解放军总后勤部为正、副组长单位。领导小组下设办事机构，以中国人民解放军后字 236 部队（军事医学科学院）为主，中国科学院、中国医学科学院、中国医药工业公司各派一名人员。
1969年4月，中医研究院革委会业务组编成了收集有640余方的《疟疾单秘验方集》。该验方集与当时其他文献类似，都是把与常山相关的验方列在最前面，其中第 15 页记载有青蒿，但并未对青蒿有特别的关注。
1970年，“全国523办公室”安排军事医学科学院的顾国明到北京中药所协助他们从传统中药中寻找抗疟药物。余亚纲查阅中医药文献，并且以1965年上海市中医文献馆出版的《[[疟疾专辑]]》为蓝本，进行整理分析后列出重点筛选的药物为：乌头、乌梅、鳖甲、青蒿等。他们共用水煎或乙醇提取，筛选了近百个药方，北京中药所档案显示，从 1970 年 2 月开始，屠呦呦小组一共送了10批166种样品到军事医学科学院进行检测，其中第8批中最后一个药物为雄黄，抑制率为 100%；第 9 批中也出现了几次雄黄，抑制率均在 90% 以上；青蒿出现在第 10 批样品中，抑制率显示为 68%，其提取溶剂为乙醇。 <ref>[黎润红,张大庆.青蒿素:从中国传统药方到全球抗疟良药[J].中国科学院院刊,2019,34(09):1046-1057.]</ref>
===青蒿素的发现===
1971 年 5 月 21 日～6 月 1 日全国疟疾防治研究工作座谈会在广州召开，会后，北京中药所重新组织了研究小组，屠呦呦仍任组长，与组员钟裕蓉继续提取中药，郎林福和刘菊福做动物试验。根据北京中药所的药物筛选记录，1971 年 7 月 26 日筛选（序号 16）青蒿抑制率 12%，9 月 1 日（序号 114）青蒿醇抑制率 40%，10 月 4 日（序号 191）青蒿乙醚抑制率达 100%。1971 年 1月起，屠呦呦小组开始大量提取青蒿乙醚提取物，并于当年 6 月底完成了狗的毒性试验。为了能尽快开展临床试验，在当年对青蒿乙醚提取物对狗的毒性试验结果尚存在一定争议的同时，6～8月期间，屠呦呦、郎林福、岳凤仙与章国镇、严述常、潘恒杰、赵爱华、方文贤先后以不同剂量分作两批进行了青蒿乙醚中性提取部分的自体试服，均未出现明显的毒副作用。
1972 年 10 月 21日山东省寄生虫病研究所研究人员在用乙醚及酒精对山东产的黄蒿进行提取，经动物试验，获得较好的效果后，向“全国 523 办公室”作了书面报告并指出：黄花蒿的提取物抗鼠疟的结果，与北京中药所青蒿提取物的实验报告一致。当年 11月，山东省中医药研究所从山东省泰安地区采来的黄花蒿（Artemisia annua L.）中分离提取出 7 种结晶，其中第 5 号结晶命名为“黄花蒿素”，具有抗疟作用。1972 年底，云南“ 523 办公室”副主任傅良书得知了北京中药所青蒿研究的情况后，提出利用当地植物资源丰富的有利条件，对菊科蒿属植物进行普筛。
1973 年春节期间，罗泽渊在云南大学校园内发现了一种一尺多高、气味很浓的艾属植物——“苦蒿”，当下采了样本，带回所里晒干后进行提取。结果发现“苦蒿”的乙醚提取物有抗疟效果，复筛后结果一样 。他们边筛选边提取，当年 4 月，[[罗泽渊]]分离得到抗疟有效单体“[[苦蒿结晶]]Ⅲ”，后改称为“黄蒿素”。<ref>[黎润红,张大庆.青蒿素:从中国传统药方到全球抗疟良药[J].中国科学院院刊,2019,34(09):1046-1057.]</ref>
===结构测定===
1973 年初，北京中药所开始着手对青蒿素Ⅱ进行结构测定，但由于化学研究力量和仪器设备薄弱，结果太理想。
截至 1978 年 11月青蒿素（包括黄花蒿素、黄蒿素）治疗疟疾科研成果鉴定会时，参与青蒿及青蒿素研究和协作的单位有 45 家之多。这些单位用青蒿粗制剂、青蒿素共进行了 6555 例的临床验证，用青蒿素制剂治疗的有 2099 例，其中恶性疟 588 例（含脑型疟 141 例）、间日疟 1 511 例 。
===青蒿素改造===
青蒿素对疟疾具有速效、低毒的特点，但是用后其“复燃率”很高，而且只能口服，生物利用度低，且因溶解度小而难以制成注射剂液用于抢救严重病人。<ref>[ 黎润红,张大庆.青蒿素:从中国传统药方到全球抗疟良药[J].中国科学院院刊,2019,34(09):1046-1057.]</ref>
1976 年 2 月，“全国 523 办公室”将青蒿素结构改造的任务下达给中国科学院上海药物研究所（简称“上海药物所”）。上海药物所发现双氢青蒿素的效价比青蒿素高 1 倍。由于双氢青蒿素的分子中存在半缩醛的结构，性质不够稳定，而且溶解度也未见改善，李英等又从双氢青蒿素出发合成了它的醚类、羧酸酯类和碳酸酯类衍生物。顾浩明等通过动物试验，发现几十个衍生物的抗疟活性几乎都高于青蒿素；其中，SM224（后命名为“蒿甲醚”）的油溶性大、性质稳定，抗疟活性是青蒿素的 6 倍，因而被选中为重点研究对象。
20 世纪 80 年代初，青蒿素类单药（青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯）问世不久，仍在临床试验阶段，对恶性疟表现出高效、速效和低毒的治疗效果，但3～5天疗程杀虫不彻底，易复燃，在长期广泛使用单药时可能会使疟原虫较快产生抗性。
1990 年，北京中药所邀请中国医学科学院药物研究所、军事医学科学院微生物流行病研究所等单位讨论，认为双氢青蒿素是蒿甲醚和青蒿琥酯的体内活性代谢产物，而且生产成本较低，可以作为开发对象。于是启动了对双氢青蒿素的抗疟药理、毒理和安全性的评价，后由广州中医学院进行临床试验，先后在海南岛收治恶性疟患者 349 例。其中，7 天疗程总剂量 480 毫克治疗了 239 例，观察 28 天后，发现治愈率达 97.5%，结果表明双氢青蒿素具有良好的抗疟效果。<ref>[黎润红,张大庆.青蒿素:从中国传统药方到全球抗疟良药[J].中国科学院院刊,2019,34(09):1046-1057.]</ref>
===青蒿素组方===
1982 年下半年，军事医学科学院周义清和滕翕和向中国青蒿素及其衍生物研究指导委员会提出“合并用药延缓青蒿素抗性产生的探索研究”立题申请，得到批准，并提供启动经费。邓蓉仙、滕翕和组织自主研发的本芴醇（也是“523 任务”期间的成果之一）与青蒿素组方既显示出速效的特点，又有治愈率高的优点。最后经过鼠疟、猴疟的各种实验之后发现蒿甲醚和本芴醇 1:6 配比适宜，并于 1992 年完成了全部研究工作。
10-(4- 苯基 -1H-1,2,3- 三唑 )- 青蒿素 (5a) 和紫杉醇处理人结肠癌LS174T 细胞系时，能控制获得性耐药途径，恢复紫杉醇的抗癌作用。 <ref>[刘晴晴,杨振华.青蒿素及其衍生物的抗肿瘤研究进展[J].生命科学,2020,32(01):62-69.]</ref>
蒿甲醚（Artemether）、蒿乙醚（Arteether）等。<ref>[ 蒋为薇,钱妍.青蒿素及其衍生物抗菌活性的研究进展[J].中国药房,2019,30(14):2003-2007.]</ref>
==参考文献==
{{Reflist}}