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1972年，他入读长弓影业公司第一期演员训练班，但多演些跑龙套角色。1976年，加入香港无线电视，同年，第一次参演长篇剧[[《狂潮》]]。1979年，主演第一部无线电视剧作品[[《四眼神探》]]。1985年，他因自导自演的电影[[《何必有我》]]而成名，同年获得第5届香港电影金像奖最佳男主角奖。1992年，主演电影[[《四大探长》]]。1996年，主演电影[[ 《三个受伤的警察》<ref>http://www.kukutv.com/vod-detail-id-144931.html</ref>]] ；同年，他第16届香港电影金像奖最佳男主角奖及第二届香港电影金紫荆奖最佳男主角奖。1999年，主演电视剧[[ 《肥猫正传Ⅱ》<ref>《肥猫正传Ⅱ》</ref>]] 。2002年，因主演电视剧[[《肥猫寻亲记》]]而被内地观众所熟识。2008年，在香港无线电视翡翠台时装剧集[[《金石良缘》]]中饰演金石。2011年，在革命史诗题材剧[[《护国军魂传奇》]]中饰演袁世凯。2015年，主演古装武侠剧[[《陆小凤与花满楼》]]。

1985年，郑则仕筹划自编、自导、自演一部温馨而悲情的故事片[[《何必有我》]]，主人公是一个命运多蹇的弱智少年“肥猫”，这是他拍的第40部片子，也是头一次不饰演喜剧。同年，摘取了第5届香港电影金像奖最佳男主角桂冠并获得评审团大奖两项重要荣誉。[2]

2002年，与郝蕾、关礼杰、斯琴高娃、鲍起静共同主演电视剧[[《肥猫寻亲记》]]，饰演男主角肥猫。[5] 同年，与袁咏仪、恬妞、黄日华、林湘萍共同主演电视剧《法内情》，饰演资深师爷罗又大。