第三代EGFR抑制劑甲磺酸伏美替尼片

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第三代EGFR抑制劑甲磺酸伏美替尼片肺癌是全世界發病率和死亡率增長最快的惡性腫瘤；存在T790M耐藥突變的肺癌患者，既往化療無法滿足患者的治療需求。第三代EGFR-TKI已成為T790M耐藥突變患者的指南推薦一線治療用藥。

甲磺酸伏美替尼（伏美替尼；商品名：艾弗沙®；代號：AST2818）是由上海艾力斯醫藥科技股份有限公司自主研發的第三代EGFR-TKI。相比於同代的阿美替尼和奧希替尼，伏美替尼在分子結構上的優勢提高了藥物活性和選擇性，進一步降低TKI常見不良反應。基於其顯著的臨床效果，國家藥品監督管理局通過優先審評審批程序，於2021年03月02日批准其上市，臨床上適用於既往經EGFR-TKIs治療時或治療後出現疾病進展，並且經檢測確認存在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者的治療。

針對適應症人群的關鍵Ⅱ期臨床研究結果顯示，伏美替尼臨床療效確切，ORR高於已獲NMPA批准上市的三代EGFR TKI公布數據，同時CNS轉移患者療效顯著。伏美替尼總體安全性較好，不良反應發生率不高。從安全性的角度考慮，伏美替尼皮疹、腹瀉、血肌酸激酶升高的發生率較低，目前優於奧希替尼和阿美替尼，具有獨特優勢。

案例關鍵詞：T790M突變陽性、非小細胞肺癌（NSCLC）、伏美替尼

目錄

研發背景、設計、歷程及相關新技術應用情況

肺癌是全世界發病率和死亡率增長最快的惡性腫瘤。在各種類型肺癌中，以非小細胞肺癌居多，約占肺癌的75%~85%。表皮生長因子（EGFR）受體活化是非小細胞肺癌（NSCLC）中常見的驅動因素，約10%的高加索和30%~40%的東亞NSCLC患者存在此類突變。

無論第一代EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼）或第二代EGFR-TKIs（阿法替尼）都對EGFR突變陽性的NSCLC患者有效。EGFR-TKIs的使用顯著改善整體響應率（ORR從55%到85%不等），以及平均無進展生存期（PFS從9個月到13個月）。不幸的是，EGFR突變陽性NSCLC患者最終會對一代或二代EGFR-TKIs治療產生耐藥，大約50%的EGFR突變陽性患者的耐藥機制為EGFR第790位氨基酸發生置換，由蘇氨酸變成甲硫氨酸（T790M），即EGFR的「看門基因突變」，同時腺嘌呤核苷三磷酸與酪氨酸激酶親和力增強，導致一代、二代EGFR-TKIs耐藥。

在這種情況下，第三代EGFR-TKIs的研發步入正軌。此類抑制劑對EGFR T790M突變的抑制活性大大增強，對正常野生型EGFR抑制能力較弱，可在儘可能不影響正常EGFR活性的前提下，實現對EGFR敏感突變和T790M耐藥突變的抑制。

目前，甲磺酸奧希替尼（泰瑞沙®）和甲磺酸阿美替尼（阿美樂®）是國內已上市的第三代EGFR-TKIs。以上藥物在臨床研究中顯示了良好的療效和安全性：對EGFR敏感突變、T790M耐藥突變患者的療效顯著。第三代EGFR-TKI（奧希替尼）已成為EGFR敏感突變、T790M耐藥突變患者的指南推薦一線治療用藥。

甲磺酸伏美替尼（伏美替尼；商品名：艾弗沙®；代號：AST2818）是由上海艾力斯醫藥科技股份有限公司自主研發的第三代EGFR-TKI，臨床上擬用於存在EGFR敏感突變、EGFR T790M耐藥突變的非小細胞肺癌患者。通過對伏美替尼進行系統的藥學和臨床前分子機理、藥理藥效、藥代與毒理研究，證實伏美替尼為EGFR 敏感突變和EGFR T790M耐藥突變的有效抑制劑；對EGFR外顯子20插入突變也有一定抑制效果；對正常野生型EGFR活性抑制弱，選擇性較好；在裸鼠腫瘤模型中，其對腫瘤的抑制作用不劣於同類藥物；大鼠和比格犬給予伏美替尼灌胃給藥，具有較好的安全性和耐受性。

甲磺酸伏美替尼針對EGFR T790M突變陽性晚期非小細胞肺癌患者共開展三項臨床研究，並已取得關鍵Ⅱb期臨床研究結果；國家藥品監督管理局通過優先審評審批程序，於2021年03月02日批准其上市，臨床上適用於既往經EGFR-TKIs治療時或治療後出現疾病進展，並且經檢測確認存在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者的治療。